每個階段滿足相應的標準——GXP

參與藥品全生命周期的機構都應該建立質量體系。

用風險管控的思路

藥品僅限於能夠直接用於人體。MH不適用於原料藥。

1、質量管理、質量保證、質量控制、GMP 之間的關系

定義及理解:

質量管理體系( Quality Man 質量保證(Quality Assurance, QA)也是質量管理的部分，強調的是為達到質量要求應

提供的保證。質量保證是一個廣義的概念，它涵蓋影響產品質量的所有因素，是為確保藥品符合其預定用途、並達到規定的質量要求，所采取的所有措施的總和。

理解：質量保證更強調於對體系的保證，偏差、變更、投訴、召回、風險管理、年度質量回顧、管理評審以及記錄的審核，提供一系列的質量保證手段，能夠按照規定的要求來進行，針對人和體系的管控。

承擔主體是操作人。公司所有人員對質量體系都富有相應的責任。

l藥品生產質量管理規范(GMP) :

企業應當建立藥品質量管理體系。該體系應當涵蓋影響藥品質量的所有因素，包括確保藥品質量符合預定用途的有組織、有計劃的全部活動。( 2010版總則第2條)

本規范作為質量管理體系的一部分， 是藥品生產管理和質量控制的基本要求，旨在最大限度地降低藥品生產過程中污染、交叉污染以及混淆、差錯等風險，確保持續穩定地生產出符合預定用途和註冊要求的藥品。( 2010版總則第3條)

從污染、交叉污染、混淆差錯三個方面評估動作是否合規，持續穩定，復核

從概念所涵蓋的范圍上，質量控制、GMP、質量保證和質量管理體系存在包含和被包含的關系:(如下圖)

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質量體系要關註降低成本提高收益，GMP是始終如一的生產出穩定的產品，不關註錢。

2 藥品生命周期各階段的劃分

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技術轉移：狹義的，指從研發到生產的過度，體現在研發產品三期完成，去做註冊工藝，產品的工藝驗證，獲得生產批件。

研發中產品要符合GMP的是指臨床樣品，即進入人體的產品都要在GMP下生產。

體系的四個要素：工藝性能和產品質量監測系統、CAPA、變更系統、管理回顧（偏差不是必須）

提升體系的推進器：知識管理、質量風險管理

藥品生命周期質量管理總體可分為四個階段:

■研發前期:包括前期的化合物篩選、工藝開發等可按照non-GMP管理，保證數據可追溯。

■研發中後期及以後:如小試、中試等可按照GMP like的原則，即簡化版的GMP要求。（工藝路線確認）

■在車間生產的臨床批、臨床一期，二期，三期，臨床GMP管理要求

■工藝驗證批、核查批等按照full-GMP管理， 即完全根據GMP要求進行管理。

目標：建立、運行和維護一個體系，保證獲得的產品具有合適的質量屬性，滿足患者、醫護、監管和客戶要求一一質量目的

開發並使用能有效監測和控制工藝性能和產品質量的系統，從而保證工藝的持續適用性和工藝能力的需求(結合QRM)一一可控目的確定並采取適當措施完善產品質量、改進工藝、減少變異性、進行創新、擴充知識體系和完善藥品質量體系，從而提高始終滿足質量要求的能力(結合QRM) ——持續發展

質量體系要可控，並且要持續發展。

設計和建立質量體系的考慮

要有良好的組織，明確的職責，有效的監測

生命周期的不同階段有不同的目標，應結合不同目標和收集到的知識來有效運用質量體系的要素質量體系的范圍和流程與公司的規模和復雜程度相關

質量體系應包含適當的程序、資源和職責(如對外包和供應商的否決權)

實現的手段

●知識管理

定義: 獲取、分析、儲存和傳遞與產品、 生產工藝和組分相關信息的系統性方法。

貫穿於產品的整個生命周期；

產品、工藝、組分信息，來源:文獻、藥品開發研究、技術轉移、工藝驗證、持續工藝確認、生產經驗、創新、持續改進、變更管理....

收集、分析、儲存、溝通、交流

●質量風險管理（工具和報告）

識別， 評估，控制，溝通，回顧一主動和前瞻的方法

促進工藝性能和產品質量的持續改進

對研發過程進行質量管理的意義:

通過對研發方案的批準和變更控制，使整個研發項目的過程具備可追溯性。

通過對研發記錄的管理，保證原始記錄的真實性和可靠性，更好地用於藥品註冊文件的收集整理，避免瞭丟失和偽造的風險。

通過生命周期的質量管理和風險管理，保證瞭技術轉移過程中的知識轉移，使生產場地的技術人員能夠全面地繼承研發過程中積累的知識和經驗。

隨著研發部門與生產場地的生產和質量部門]的密切溝通，使藥品研發或質量設計也能夠貫穿於藥品的生命周期，為質量體系的不斷完善提供瞭支持。

■藥品質量體系、QA、GMP的相互關系:

藥品質量體系(PQS):要對藥品整個生命周期進行質量管理。

——質量保證(QA) :要將質量設計到產品之中，因此要對研發和技術轉移過程進行控制，確保質量目標的實現。

——藥品生產質量管理規范(GMP) :對生產過程進行質量控制。

——因此，藥品質量體系和質量保證的范疇比GMP要寬的多，在企業的研發部門內應設有向質量管理部報告的QA小組。

■制藥企業研發部門內的QA人員(如果設立)的主要職責:

-產品的質量目標(QTPP)審核

-研發方案的審核

-研發實驗記錄的控制和歸檔

-研發方案的變更控制

-質量風險檔案(包括雜質檔案)的管理

-制造工藝的技術標準和質量標準的建立

-產品註冊文件的審核

-促進研發部門與生產部門的溝通

-實現研發到生產的技術轉移過程中的知識轉移

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4.藥品生命周期各階段的質量體系的要求側重點

■研發前期:包括前期的化合物篩選、工藝開發等可按照non-GMP管理，

■核心是保證數據可追溯，數據完整性。

■物料來源可追溯;

■生產研發記錄可追溯;

■實驗室檢驗記錄可追溯;

■儀器和設備可追溯;

研發前期：保證各種活動可追溯。

研發中後期及以後:如小試、中試等可按照GMP like的原則，即簡化版的GMP要求;

在保證數據完整性的基礎上，增加必要的GMP管理要求;

(1)物料的追溯和供應商管理;

(2)儀器和設備計量與校驗，相應的計算機化系統驗證;

(3)生產記錄的可追溯和相應的CPP，CQA等;

(4)檢驗儀器和檢驗記錄的數據完整性，數據可追溯;

(5)用於註冊的穩定性試驗樣品的管理;

■在車間生產的臨床批、臨床一期，二期，三期，臨床GMP管理要求

■2022年5月27日《藥品生產質量管理規范(2010年修訂)》臨床試驗用藥品附錄的公告(2022年第43號)

■工藝驗證批、核查批等按照full-GMP管理，即完全根據GMP要求進行管理

■藥品生產質量管理規范(GMP) :

企業應當建立藥品質量管理體系。該體系應當涵蓋影響藥品質量的所有因素，包括確保藥品質量符合預定用途的有組織、有計劃的全部活動。( 2010版總則第2條)

●本規范作為質量管理體系的一部分，是藥品生產管理和質量控制的基本要求，旨在最大限度地降低藥品生產過程中污染、交叉污染以及混淆、差錯等風險，確保持續穩定地生產出符合預定用途和註冊要求的藥品。( 2010版總則第3條)

藥品質量是設計出來的

全面管理意識(全方位、全過程)

事前制訂標準

所有活動記錄下來

即:事前立“法”、依“法”辦事、全面控制、如實記錄

■GMP就是通過對藥品生產的各個方面如廠房、設施、設備、器具、人員、物料和管理標準。按照事先前制定的標準進行管理和控制，使整個藥品生產的全過程都處於受控狀態，以最大限度的減少和杜絕生產過程中可能發生的差錯、混淆和污染，並將整個生產過程如實記錄下來，以便可追溯，從而保證生產出一個合格的藥品。

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四要素之一:

工藝性能和產品質量監測系統

目的:設計並運行該系統，以確保維持受控狀態。有效的監測系統可保證持續的工藝和控制能力，以生產出符合預期質量要求的產品和確定持續改進的范圍。

運用質量風險管理來建立控制策略。這包括與API和制劑的物料與組分、廠房和設備運行條件、過程控制、成品質量標準相關的參數和特性，以及相應的監控方法和頻次。

控制策略應有助於及時的反饋/前饋和適當的糾正和預防措施:

提供衡量和分析在控制策略中所確定參數和特性的工具(如數據管理和統計工具) ;

分析在控制策略中確定的參數和特性來證實後續的運行處於受控狀態；

為減少或控制變異而開展可能的持續改進活動，確定影響工藝性能和產品質量的變異來源;

●包括來自內部和外部對產品質量的反饋，如投訴、產品不合格、違規召回、偏差、審計以及監管機構的檢查和發現的缺陷;

●提供知識來增加對工藝的理解，充實設計空間(當已建立時)並推進采用創新的方法進行工藝驗證。

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■四要素之二:糾正和預防措施(CAPA)系統

l 應具有實施糾正和預防措施的系統，這些措施來自於對投訴、產品不合格、違規、召回、偏差、審計、監管機構的檢查和發現的缺陷以及工藝性能和產品質量監測的趨勢所進行的調查。

l 調查程序應以確定根本原因為目的采用結構化的方法。

l 調查的力度、形式和文件應與風險程度相匹配，符合ICH Q9的要求CAPA方法應促成產品和工藝改進並增強對產品和工藝的理解。

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■四要素之三:變更管理系統

創新、持續改進、工藝性能和產品質量監測結果以及CAPA都會導致變更，應建立有效的變更管理系統以正確評估、批準和實施這些變更。

涉及到需要向監管機構或客戶通報的變更，應按規定或者事先商量的協議進行。

變更管理系統應與生命周期的階段相適應。

應使用質量風險管理來評估提議的變更，評估的程度和形式應與風險程度相匹配;應結合上市許可評估提議的變更，包括設計空間(如已確定時)和/或對當前產品和工藝的理解，應評估是否需要根據地區法規要求變更申報文件。

法規申報的角度講，在設計空間內的操作變化不視為變更，但從藥品質雖體系的觀點講，所有變更均應該采用公司的變更管理系統進行評估;

為確保變更在技術上是合理的，應由來自相關領域(如藥品研發、生產、質量、法規事務和醫學)的具有相應專長和知識的專傢團隊來對提議的變更進行評估。應對提議的變更設定預期的評價標準;, 變更實施後，還應開展評價以確認達到瞭變更的目的，且對產品質量沒有不良影響。

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■四要素之四:工藝性能和產品質量的管理回顧

●應保證在整個生命周期內的工藝性能和產品質量均得到管理回顧。

●根據公司規模和復雜程度，管理回顧可以是不同管理級別的系列的回顧分析，它應包括及時有效的溝通和上傳程序，以將適當的質量問題提交給高級管理層進行評估分析。

●管理回顧系統應包括:

監管機構檢查結果和發現的缺陷、審計和其他評估以及對監管機構作出的承諾;

定期的質量回顧可包括:

(i)衡量消費者的滿意度，如產品質量投訴和召回;

(i)工藝性能和產品質量監測的結論;

(ll)包括糾正和預防措施在內引發的工藝和產品變更的有效性。

以往管理回顧的所有追蹤措施。

管理回顧系統應確定適當的措施，如:

對生產工藝和產品的改進;

提供、培訓和/或調整各種資源;

收集和傳播知識。

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質量體系的管理評審，不是自檢（內部的體系），不是年度質量回顧（按產品），自上而下、各部門的工作情況進行回顧。

■藥品質量體系定期回顧分析應包括:

衡量是否達到藥品質量體系的目標;

評估績效指標，該指標可用於監測藥品質量體系中程序的有效性，

➢投訴、偏差、CAPA和變更管理程序;

➢對外包活動的反饋;

➢自我評估程序，包括風險評估、趨勢分析和審計:

➢外部評估，如監管機構的檢查和發現的缺陷以及客戶審計

■對藥品質量體系的管理回顧分析以及對內部和外部因素監測的結果可包括:

➢對藥品質量體系及相關程序的改進;

➢資源的分配或再分配和/或人員培訓:

➢對質量方針和質量目標的修訂:

➢對管理回顧分析的結果及措施予以文件記錄並進行及時有效的溝通，包括將適當的問題上傳到高級管理層。

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■PQS持續改進-流程總結

第一步制定質量計劃和質量目標

第二步完成差距分析

第三步確定和完成實施新質量體系的補救計劃/CAPAS

第四步制定並完成相關培訓

第五步執行和完成質量計劃活動/項目(CAPAs)

第六步新的質量體系建立

第七步確認新體系的實施情況，包括培訓

第八步新體系的監控和持續的改進

6.FDA對於先進質量體系的指標示例

FDA對於先進質量體系的指標示例:

l 管理層責任

l 員工就質量問題提請管理層註意的溝通和獎勵系統

監測外部監管和商業環境，以識別非預期的質量風險

提高員工的理解水平、歸屬感和參與度，從而形成全公司的質量承諾

就不良質量對患者的影響對所有員工進行瞭培訓

■FDA對於先進質量體系的指標示例:

■調查：

標準化工具的有效使用(例如，FMEA, DOE,5個為什麼,魚骨圖)確定潛在的根本原因；

糾正措施和預防措施；

例行的生產和實驗室“車間”會議(例如，每周一次)以收集員工反饋,降低操作風險，並確保啟動糾正措施和預防措施

■FDA對於先進質量體系的指標示例:

供應鏈和合同外包服務管理

由於生產穩健性高,始終如一地滿足向客戶交付產品或內部庫存的計劃時間框架(即避免由生產質量問題引起的延誤)

積極征求和分析與質量和交付相關的客戶反饋(不僅僅是投訴)

培訓計劃

對員工進行六西格瑪和/或其它先進質量保證工具的廣泛培訓，以提高工藝能力

■FDA對於先進質量體系的指標示例:

質量監督

Ø 使用分析法來優化與產品、工藝和組件相關的知識管理實施的電子系統

Ø 持續改進計劃以優化質量指標量度工藝參數、產品質量監控和年度產品回顧

Ø 通過采用最新的有益的創新和技術來改進生產工藝的計劃

Ø 在整個企業內使用視覺效果來指示質量表現狀態