二十一世纪，免疫疗法百花齐放，肿瘤浸润的淋巴细胞（TILs）疗法是其中历史较久、也是发展较早的肿瘤免疫疗法之一。近年来，TILs疗法在实体瘤治疗中不断传出好消息，有很多实体瘤患者甚至取得肿瘤完全消退的治疗效果。那这一疗法到底如何，哪些患者能受益？今天小编带大家详细了解一下，避免在选择免疫疗法的时候“踩坑”。

1.TILs疗法的由来

TILs疗法中文称肿瘤浸润的淋巴细胞，在癌症的早期阶段，免疫系统试图动员一些特殊的淋巴细胞来攻击肿瘤，这些淋巴细胞具有识别和攻击肿瘤的能力，并可以深入肿瘤组织。这些细胞被称为肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）。

1986年，科学家首次从手术切除的恶性黑色素瘤组织中获得的人源TILs，并且发现其中含有能够特异性识别自体肿瘤的T淋巴细胞。当存在大量的肿瘤浸润淋巴细胞时，机体会启动对抗肿瘤的免疫反应。

1988年，被称为“免疫疗法之父”的免疫学家史蒂芬·罗森博格（Steven·Rosenberg）及其研究团队首次证明使用自体TILs的过继性T细胞疗法可以介导转移性恶性黑色素瘤患者的肿瘤客观消退。

此后，Rosenberg团队一直致力于在TILs挑选最好的免疫细胞，从而尽可能放大其对肿瘤的杀伤作用。

2. TILs疗法的应用

由于受肿瘤微环境及肿瘤免疫逃逸机制的影响，患者体内TILs细胞作用会受到限制。科学家利用先进的技术将这些淋巴细胞分离出来，在体外进行诱导、扩增、培养后，再回输给患者，可以增强TILs细胞的杀瘤能力，并且能特异性杀伤肿瘤组织。

目前，TILs已在多个晚期患者的治疗中取得明显效果，部分患者甚至达到完全缓解。

①晚期黑色素瘤疾病控制率达80%

一项最新的Ⅱ期临床试验纳入66例接受过PD-1治疗晚期黑色素瘤患者，结果显示：66例患者疾病控制率（DCR）达80％；客观缓解率达到38%，包括2例（3％）完全缓解，23例部分缓解（35％）和28例（42％）病情稳定。

试验中还发现，PD-L1阴性的患者对治疗也有响应，这说明对免疫检查点抑制剂无效的患者仍有希望获益于TIL疗法。

②晚期结直肠癌4年无进展

在2016年发表的文献中，一名转移性结直肠癌患者接受了靶向KRAS G12D突变的TIL治疗后，患者肺部的7个转移灶中有6个明显缩小，其中3个完全消失。患者在4年后仍然没有疾病进展。

③晚期宫颈癌疾病控制率89%，TILs获突破性疗法认定

2019年，一项针对宫颈癌患者的临床研究显示：27名可评估患者中44％（12名）的患者有效果，包括1名完全应答，9名部分应答和2个未确认的部分应答；疾病控制率为89％；

中位随访时间为3.5个月，12例患者中有11例持续应答。

基于此试验的积极数据，FDA授予该试验中应用的TIL疗法LN-145为突破性疗法认定。

另外还有两例宫颈癌个案报道，一名患有转移性鳞状细胞宫颈癌患者前期接受多种常规治疗，先是多种联合化疗方案，包括顺铂、长春新堿和博来霉素，然后用吉西他滨加顺铂联合放疗。癌症仍出现转移，随包括主动脉旁，双侧肺门，颅下和髂骨部位（图1A和1C）。接受TILs治疗后，所有疾病部位都完全消退（图1A和1C）。

另一名患有转移性腺癌。她的原发性肿瘤对化放疗无效，随后转移到腹膜后淋巴结、腹壁、旁系、肝脏表面和盆腔部位（图1B和1d）。在TILs治疗后，出现完全的临床缓解（图1B和1d）。

④晚期胆管癌患者幸运生存超10年

一名晚期胆管癌患者，出现肝转移和术后双肺多发转移。接受了靶向蛋白ERBB2IP突变的TIL疗法，效果十分明显。细胞回输后，全身肿瘤开始迅速缩小，体力恢复很快。第二次TIL治疗20个月后复查，这些肿瘤都非常显著的缩小了。

目前，该患者已经幸运的生存超过10年。

⑤晚期乳腺癌完全缓解

一名难治性激素阳性转移性乳腺癌患者接受了4种突变蛋白（SLC3A2，KIAA0368，CADPS2和CTSB）的TILs，治疗22个月后，患者肿瘤完全消失，且4年后仍未出现进展或复发。这一案例发表在2018年《自然医学》（Nature Medicine）杂志上。

以上是TILs疗法治疗实体瘤的一些个案，对于多种实体瘤的效果还需要大规模的临床试验进行验证。该疗法的关键是找到特定的肿瘤蛋白以及能够识别这些蛋白的淋巴细胞，还需要克服细胞扩增、回输及回输后细胞能否顺利到达肿瘤组织的技术难题，另外，肿瘤微环境的抑制也会影响TILs细胞发挥作用。

目前一些研究使用TILs疗法联合免疫检查点抑制剂共同治疗能克服部分肿瘤免疫抑制作用，增强治疗效果。

4.TILs疗法的注意事项

TILs疗法在多种实体瘤中表现出优异的治疗效果，但并不是所有患者都适合该疗法，首先必须是实体瘤患者并且能拿到肿瘤组织；其次要能顺利从肿瘤组织中分离所需要的淋巴细胞；另外，所分离的淋巴细胞拥有足够的活性，并且能充分扩增培养。任何一个环节出现问题都不能支持患者完成治疗，因此是否能受益于该疗法需要根据患者具体情况具体评估，所以治疗前一定要与专家进行充分的沟通交流。

目前，TILs疗法对转移病灶的治疗效果比较明显，尤其适用于手术后对转移病灶的清除并预防肿瘤复发，对于体积较大的实体瘤，TILs疗法治疗作用有限，需联合其他方法共同治疗。

总体来说，TILs疗法在实体瘤的治疗中取得了一些喜人的成绩，但仍需进一步完善研究，并且需要大规模的临床试验来验证。对于更多其他实体瘤的治疗情况可登录全球肿瘤医生网获取，我们期待，TILs疗法能尽快突破技术壁垒，攻克实体瘤，让更多癌症患者受益于免疫细胞治疗。