我們接著與大傢講述ANCA相關血管炎發病機制中最為復雜的部分。。

（一）ANCA為什麼有致病作用

為瞭研究ANCA的致病性，人們建立瞭許多動物模型，比如說被動免疫模型、主動免疫模型、藥物誘導模型、分子模擬模型和自發模型等。後來人們發現ANCA分子不僅僅隻是血管炎的分子標志物，而且本身有致病性。例如將MPO-ANCA或者是患病小鼠的脾臟細胞註入正常小鼠後，會誘發壞死性新月體腎炎。又比如用人的MPO免疫Wistar-Kyoto小鼠後產生的ANCA可以和小鼠的MPO產生反應。這都說明ANCA本身就有致病性。

圖1：動物模型

那ANCA究竟是如何引發血管損傷的呢？目前認為可能的機制是這樣的：人體在被某種病原微生物感染後就會釋放出前炎癥細胞因子如腫瘤壞死因子（TNF）和白介素-1β（IL-1β）。這些前炎癥因子會活化中性粒細胞，這樣就使得其將MPO和PR3這樣的抗原表達到細胞表面。與此同時，ANCA分子中的可結晶化的Fc片段又結合到瞭中性粒細胞表面的的Fcγ受體上，這就導致瞭中性粒細胞的過度活化。這樣就後續導致瞭更多的細胞因子釋放，同時隨之而來的還有大量的反應性氧自由基和溶酶體的釋放。過度活化的中性粒細胞會誘導形成NETs。而NETs組成部分中的組蛋白和基質金屬蛋白酶（MMP）對血管內皮細胞都是有害的。

圖2：中性粒細胞

另外有一件讓人疑惑的現象就是：ANCA可以引發血管損傷，理應當在損傷的血管上檢測到ANCA的沉積，但臨床從壞死性腎小球腎炎的病理組中反而看不到免疫復合物的沉積（人們通常稱之為寡免疫復合物腎小球腎炎）。後來人們在體外實驗中觀察到當ANCA暴露在TNF活化的中性粒細胞時，ANCA就會消失。原因是從NETs中可以分泌出中性粒細胞彈性酶，而這種彈性酶能降解消化ANCA。這或許就能解釋上述寡免疫復合物腎小球腎炎出現的原因。

（四）ANCA與疾病活動的關系

在臨床上我們可以見到一些病人，他們的血管炎的臨床表現已經很輕微，甚至沒有任何活動的表現，但血清中還能檢測到滴度較高的ANCA水平。那麼我們是認為患者血管炎的病情是活動呢還是穩定的？評判這個問題很有意義，因為如果是病情活動，那說明我們的治療強度不夠，還需要進一步加大治療。如果認為是病情穩定，那就不需要進一步治療。兩者差別很大，床決策時需要慎重。

我們的答案是：一定要以臨床表現為主，而不是以ANCA滴度這樣的某一個指標來評價。

實事是，ANCA滴度與疾病活動並不是一一對應的，除非出現腎臟累及時才有一定的相關性。其原因來自於ANCA的抗原表位和親合力上的差異。我們都知道p-ANCA會結合MPO抗原分子形成MPO-ANCA復合物。MPO分子其實是個異四聚體分子，由兩條14kDa的輕鏈，兩條59kDa的重鏈和兩個小的血紅素分子聚合而成。ANCA識別的結合的最特異性和親合力最高的抗原表位在重鏈的氨基端，當然ANCA也可以結合到輕鏈處的抗原表位上。不過結合後的親合力不一樣。所以還可以將其分成高親合力和低親合力的兩個亞型。當結合位於重鏈的高親合力區時，表明疾病是嚴重活動。而當結合位於低親合力區時，疾病的活動度並不高，但此時同樣能檢測出水平不低的ANCA滴度。這就是為什麼臨床上病情很穩定，但血清中仍能檢測出ANCA滴度的原因。

當然有時候能發生臨床上患者有血管炎的表現，但血清中檢測不到MPO-ANCA的案例。原因是實驗室檢測時出現假陰性結果，這是因為ANCA結合瞭分子量為50kDa銅藍蛋白導致的，但為什麼體內出現銅藍蛋白，還得而知。