01 CD47合作終止

2023年9月22日，艾伯維已終止與天境生物就CD47抗體的合作協議，該協議在2020年9月3日達成，天境生物已收到2億美元預付款和裡程碑付款。本次合作終止基於此前艾伯維已經停止相關臨床研究的決定作出。

2022年1月25日，FDA因發現“不平衡的嚴重不良副作用”叫停瞭吉利德CD47抗體+阿紮胞苷聯合治療的所有臨床研究。盡管在2022年4月試驗恢復，繼續進行，但依然前途坎坷。

在2022年7月，也就是一年多以前，艾伯維就已經終止瞭 Lemzoparlimab（來佐利單抗）的另一項臨床試驗，該臨床試驗旨在評估 Lemzoparlimab 與口服或靜脈註射地塞米松制劑聯用或不聯用，以及聯合抗骨髓瘤方案在成人多發性骨髓瘤（MM）中的治療效果。

2022年8 月 16 日，艾伯維終止瞭 Lemzoparlimab+阿紮胞苷+venetoclax 聯合治療骨髓增生異常綜合征（MDS）/急性髓系白血病（AML）的 I 期臨床，具體原因未披露，但明確並非涉及任何安全性問題。

MM、MDS和AML都屬於血液瘤，是此前Lemzoparlimab乃至其他CD47抗體藥物最被看好的適應癥類型。盡管2022年8月，天境生物曾與艾伯維修訂合作協議，允許艾伯維選擇其他CD47管線，但其核心產品的兩項核心適應癥的臨床試驗均已終止，天境生物與艾伯維的合作破裂已成定局。

據智慧芽數據：至此，除已經將研發方向轉向CD47雙抗的信達生物，仍存有一款處於3期臨床階段但動向不明的CD47單抗IBI-188以外，其他挺進3期臨床的CD47單抗全部遭遇瞭重大挫折，舊“CD47單抗時代”可能真的要落幕瞭……

即便沒在做CD47的單抗，我們也能看到二級市場近段時間對CD47抗體研發企業的期待在急速冷卻：從前些年還在為幾次臨床試驗終止給CD47這一靶點“找補”，暢談CD47未來的大好前景；到現如今哀鴻遍野，仿佛CD47再無成藥的可能性……

02 2023，CD47的至暗時刻

盡管自2022年以來，CD47相關研發受阻的消息不斷出來，但好像CD47的至暗時刻才剛剛開始。

對於CD47成藥性的懷疑並非近期才出現的風言風語，但2023年有如此多的藥企最終決定從CD47中抽身，使這個曾被認為存在成為“下一個PD-1”潛力的靶點深陷爭議泥潭。

2023年的第一個月，原先專註於CD47靶點開發的明星biotech Arch Oncology宣佈終止其在CD47抗體上的研發工作，公司大部分員工離職。Arch Oncology是最早佈局CD47靶點的biotech，也是最早在CD47研發之路上碰壁的企業之一，其開發的第一代CD47抗體Ti-061在2017年就因會造成嚴重的“紅細胞凝集”而中道崩殂。

2023年7月21日，吉利德宣佈CD47單抗magrolimab聯合阿紮胞苷治療高風險骨髓增生異常綜合征（MDS）的III期ENHANCE研究因計劃分析結果無效而終止。該研究中的安全性數據與已知的magrolimab概況以及該患者群體中典型的不良事件相符。吉利德建議MDS患者停止使用magrolimab治療。2023年年初，該試驗已被FDA叫停，雖然在4月之後恢復進行，但吉利德似乎仍然沒有解決核心的安全性問題。

2023年8月10日，憑借CD47管線納斯達克上市的ALX Oncology也宣佈終止核心管線SIRPα融合蛋白（CD47-SIRPα信號通路的巨噬細胞一端）Evorpacept治療MDS、AML的臨床研究。整傢公司轉向PD-1 ADC抗體研發。

再加上本次艾伯維/天境生物的合作破裂，在2023年一整年，“CD47-SIRPα”信號通路傳來的幾乎都是負面消息，與此前艾伯維30億美元購入CD47抗體開發權益；輝瑞22.6億美元並購CD47明星biotech時整個賽道的欣欣向榮大相徑庭。

03 成敗CD47

CD47這個靶點，危機與機遇並存。

CD47是最早發現的“別吃我”信號。腫瘤通過高表達CD47向巨噬細胞發出“別吃我”信號，阻止先天免疫系統對本該排除的腫瘤發起攻擊。如果阻斷腫瘤的“別吃我”信號，那麼就可以通過人體免疫系統清除腫瘤（如果是阻斷巨噬細胞接收“別吃我”信號，就是靶向巨噬細胞上的SIRPα蛋白，也屬於阻斷CD47-SIRPα信號通路的范疇）。CD47在多種實體瘤、血液瘤上高表達，泛用性極廣，一旦成藥，則適應癥開發拓展潛力巨大。

但可惜的是，CD47在紅細胞上也高度表達，導致CD47抗體極易脫靶，促使巨噬細胞攻擊正常的紅細胞，引起貧血、溶血等嚴重不良反應，血液毒性成為瞭CD47抗體邁不過去的一道檻。第一代CD47藥物：Arch Oncdogy的Ti-061、新基的CC-90002以及Surface Oncology的SFR231等，均由於嚴重的血液毒性而被迫終止開發。

後續迭代的CD47藥物通過對CD47抗體進行優化，在一定程度上削減瞭CD47抗體的血液毒性。

最基礎的優化思路是選擇Fc端為IgG4亞型的抗體。當CD47抗體與靶細胞結合時，其尾部的Fc端的IgG蛋白會召喚免疫細胞的到來，與免疫細胞的Fc受體結合，觸發免疫細胞對靶細胞的殺傷行為。

如果受到召喚前來的是NK細胞等具有細胞毒作用的免疫細胞，就會產生抗體依賴性細胞毒作用（ADCC）；如果來的是巨噬細胞等具有吞噬作用的免疫細胞，就會產生抗體依賴性細胞介導的吞噬作用（ADCP）。為瞭防止免疫系統過度殺傷正常細胞，選用IgG4亞型的抗體可以削弱結合性，幾乎隻依靠“別吃我”信號本身來進行調節。

當然也有另外幾種相互配合的優化路線，比如直接篩選出對紅細胞上的CD47不那麼敏感的抗體，再配合IgG4亞型，來降低血液毒性。抑或是像前文所述的Arch Oncology那樣，反過來從巨噬細胞下手，阻斷SIRPα接受“別吃我”信號。

CD47的失敗，也可能不隻是CD47一個靶點出瞭問題，在學界也存在著一種論調：也許整個通過先天免疫系統抗腫瘤的方案都值得再次商榷。

與已經大獲成功的PD-（L）1類抗體不同，CD47抗體並不以T細胞作為主要的輔助對象。巨噬細胞和T細胞雖然都是免疫系統裡的重要細胞，但它們的分工還是有一些區別，二者的定位類似公安和軍隊。巨噬細胞是公安系統，在人體各組織中廣泛分佈，平時處理一些入侵的病原體和衰老或異常的細胞，偶然間產生的腫瘤細胞也包括在內。

但巨噬細胞消滅腫瘤細胞的手段非常有限，在巨噬細胞不“搖人”，也就是喚醒T細胞的前提下，隻能湊到問題細胞上慢慢吞噬（ADCP效應）。這導致瞭盡管阻斷"CD47-SIRPα"信號通路後，能夠觀測到實體瘤的緩解，但是治療效果並不如治療分散在人體中的血液瘤效率這麼高，所以即便吉利德當初為magrolimab規劃瞭將近20個癌種的適應癥，但進展最快的還是血液瘤領域的幾個適應癥。

並且理論上，由於和紅細胞具有較強的結合力，導致真正進入腫瘤的劑量變少，也很可能會導致CD47抗體的療效進一步下降。即便是做瞭多方面優化的magrolimab，也避免不瞭紅細胞結合的問題，如果加大劑量，又會進一步加重血液不良反應，造成進退兩難的局面。

再加上采用瞭IgG4亞型的抗體，相當於主動放棄瞭更有效的ADCC殺傷，療效還有可能會進一步下降。

04 CD47前路幾何

人們對於“別吃我”信號依然知之甚少，但目前可以確定，除瞭CD47之外，人體還存在其他“別吃我信號”的發射源，比如CD24。單一解決CD47的“別吃我”信號似乎仍不足以達成現有的治療目標。

從更宏觀的角度出發，也許除鉆研”別吃我“信號之外，如何刺激腫瘤發出”吃我“信號，正向刺激先天免疫系統對腫瘤發起進攻，或許也是一種非常值得開發的藥物研發路線。

但CD47也並非到瞭山窮水盡的局面。

為瞭在保證安全性的同時維持對腫瘤的殺傷效果，CD47抗體也可以采取雙抗技術路線，通過另一半抗體片段帶來超額的殺傷。目前依然在研全球一百多條CD47開發管線裡，聯合的靶點涵蓋瞭PD-(L)1、SIRPα、CLDN18.2、CD20、CD33、CD38、CD40、CD19、FLT3、4-1BB......可以說是包羅萬象。

此外，藥物聯用也可以成為另一種行之有效的治療方案，如果後續的CD47抗體藥物可以解決血液毒性問題，即便療效沒有原先所規劃的那麼強大，也能作為目前已上市藥物的輔助治療方案先一步上市。

沉舟側畔千帆過，CD47的賽道廝殺依然激烈，“CD47單抗時代”已經落幕，後“CD47雙抗時代”正要開始，我們依然可以期待其他後來者的發揮瞭……

但CD47-SIRPα領域是否會像TIGIT單抗領域一樣，因為部分企業的失利造成整個賽道”不信任“，引起多米諾骨牌式的崩塌，就需要時間來證明瞭。

參考資料

吉利德這CD47的療效，咋說沒就沒瞭呢……

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