嵴：这个字，作者只在线粒体资料中看到，指的就是线粒体内膜内卷的状态。回想疫情期间，火车站的进站通道也是这么“九曲回肠”，目的就是尽量延长进站路程，防止拥堵。

电子传递链：微观世界总是很难想象，不过说到“窒息而死”更直观，据说新冠病人濒临死亡的时候，就很像溺水状态，虽然环境中充满了空气和氧气，但是病人吸不进去了。电子传递链也叫呼吸链，一旦缺乏氧气就会停摆。氧气分子在电子传递链的作用，其实只是在最后一个环节（复合体Ⅳ，细胞色素c氧化酶），负责收集废弃电子和废弃质子，生成代谢水，排出去。当然代谢水也会在三羧酸循环中继续回收利用，因为三羧酸循环有三处会用到水，比如富马酸水合酶、柠檬酸合成酶等。虽然有人把电子传递链比喻成电线，电子流过电线，不是物理天才也难理解。其实电子传递链最类似于高速公路，路上的车辆就是电子，所有车辆都以100公里时速前进，但是最后的出口却拦住了正在收费。假设把出口直接堵住呢？所有车辆都在高速公路上停摆。

电子传递链发挥什么作用？还是要祭出深奥的东西：【质子驱子力（△μH+）】。先想象一下瀑布从高处飞流直下三千尺，这个过程没有任何外加力量，它们靠什么呢？靠的就是大自然造就的海拔高度，造成的落差（水力发电站把它叫水头），高处的水具有势能（能量的一种形式）。相应的，线粒体的外膜内膜之间空腔中质子浓度是1/10的7次方 摩尔/升【PH值7.0】，内膜内基质中质子浓度是 1/10的8次方 摩尔/升【PH值8.0】，内膜的内外两侧的质子浓度相差一个数量级，外膜内膜之间空腔中的质子浓度更高，可以想象成水力发电站关在大坝内的水，那是非常宝贵的势能资源。

什么是质子？ 任何一个原子，都是由质子以及环绕质子公转的电子构成的【当然同位素还有中子】。比如碳原子的原子量是12，表示它有12个质子和12个电子。生物体进化过程一定选择最精简的模式，所以选择了氢原子，一个氢原子包括一个质子和一个电子，体积特别小，特别灵活。在线粒体内，三羧酸循环的时候，交给NAD+的氢原子，已经是把质子和电子分开了，接下来，质子和电子各有各的使命。电子永远被约束在内膜的电子传递链上【不听话的单个逃逸电子立即被氧气分子捕获，形成超氧阴离子自由基，O2●-】, 电子逐级传递的过程都是放能反应，电子失去“势能”而释放出自由能【说释放其实不准确，不过是能量转换了形式而已】，复合体Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ释放的自由能都足以把质子“泵”到外膜内膜之间空腔中，于是，电子释放的自由能又转化成质子的电化学势能。可以想象成：水力发电站在深夜用电低谷期，消耗电能把低处的水又泵进高处的水库内，这叫“提水蓄能”。复合体Ⅱ很特殊，三羧酸循环中，琥珀酸在琥珀酸脱氢酶催化下生成富马酸，交出的质子和电子被FAD【二号辅酶】接受【FAD→FADH2】，但是这个过程中电子释放的自由能太少了，不足以泵送质子到外膜内膜之间空腔中，所以FADH2继续把质子和电子传递给辅酶Q。

什么是辅酶Q? 很多人第一时间想到的就是辅酶Q10，一种膳食补充剂。口服无妨，但是它绝对肯定进不去线粒体内，比如氰化钾可以阻止复合体Ⅰ，但是辅酶肯定进不去。电子传递链中的各个复合体，都是单独分开的，而且定位于内膜上，那么电子的传递就需要使者，辅酶就是使者，辅酶是化学分子，可以随便溜达。NAD+、FAD、辅酶Q、细胞色素C都是辅酶【辅酶非酶，而是质子和电子的转运体】，之所以特别提到辅酶Q10，因为人类的辅酶Q, 其侧链由10个异戊二烯单位组成。而异戊二烯是存在了超过20亿年的古老传承，总之线粒体最早就是来自需氧细菌，所以细菌具有的代谢模式，线粒体都拥有。

现在说，为什么线粒体内膜褶皱那么多？一个线粒体内膜上，定位了几万套电子传递链【10000-100000】，以及几万个“发电机组”【ATP合酶】，所以需要非常巨大的面积，线粒体内膜面积等于细胞中所有细胞器膜总面积【包括细胞膜】的三分之一，然而线粒体长度不过1-3微米，宽度不过0.5-1微米，没办法，只能褶皱了用。这其实是在20亿年前就形成了，随便抓一只细菌，放在最先进的电子显微镜下观察，都可以确定。总之，线粒体最早就是来自细菌。

再来说癌细胞的线粒体，线粒体数量减少，线粒体变得更圆，内膜褶皱消失，内膜两侧膜电位为0。也有极个别部位的癌细胞【比如支气管粘液脓癌细胞】，完全被大量线粒体充满，细胞核碎裂，这样的线粒体再多也没用，可以理解成是因为线粒体功能丧失而导致的代偿性增多。

虽然癌症研究领域大量研究都聚焦于核内基因突变，而对生物能学却选择性忽视。但是，目前线粒体研究领域公认的是：【核内基因组毫无疑问就是来自线粒体】。在距今20亿年前，一个偶然机会，古细菌吞进了一个需氧细菌【几代以后进化成线粒体】，为什么强调需氧细菌？因为古细菌是厌氧菌，氧气对于它们来说有毒。但是，即使是这时候，古细菌依然没有细胞核，DNA漂浮在细胞质中。纠正一个概念：DNA【脱氧核糖核酸】不是基因，染色体也不是基因，它们只是基因的载体，基因随机分布于染色体上，而染色体又定位于DNA上。时光荏茬，到了距今大约12亿年前，古细菌和线粒体进行了一次历史上最大规模的基因重组，线粒体DNA【mtDNA】上大约90%-99.9%的基因都转移到了古细菌DNA上【不同物种这个数字不同】，同时古细菌进化出核膜把DNA包裹住，形成了细胞核。这是进化史上第一个真核细胞的诞生，这是一件大事，把“氧气有毒”这件事交给线粒体专职去做，真核细胞不再为“氧气有毒”、“缺乏能量”而烦恼，可以大胆考虑“要不要进化成人类”这种战略决策。

虽然，线粒体DNA【mtDNA】上大约90%-99.9%的基因【不同物种这个数字不同】都转移到了核内DNA上，但是为什么还是会留下少量基因呢？下图是人类的线粒体DNA【mtDNA】示意图，外环是重链，内环是轻链，形成闭环的DNA分子。

如果我们仔细思考，就会发现，线粒体保留的少量基因组，其实都和氧化磷酸化有关：

【1】线粒体内的氧化过程由电子传递链进行，而磷酸化过程由ATP合酶进行。氧化和磷酸化之间的偶联，依靠质子驱动力。

【2】线粒体内的核糖体，是蛋白质合成场所。虽然它不如细胞质中的核糖体那么强悍，但是可以就近合成线粒体内所需蛋白质【分为结构蛋白质和功能蛋白质】。“将在外君令有所不受”，假如说这些蛋白质全部交给细胞核内基因组编码，交给细胞质中核糖体合成，再交给一些特异转运体转运进入线粒体，那么这个过程太复杂环节太多，难免出错，有可能“黄花菜都凉了”。所以，线粒体基因组也保留了负责编码rRNA【核糖体RNA】的两个基因，分别负责编码大分子rRNA和小分子rRNA。

举例说明：比如一个肝细胞内有3000个线粒体，假设其中有一个线粒体出现缺陷，产生活性氧自由基。活性氧自由基本身就是信号分子，而且核内基因组也收到了这份请求“请立即合成细胞色素C氧化酶”，于是核内基因组启动转录程序，生成信使核糖核酸（mRNA）；再交给细胞质中的核糖体，核糖体根据mRNA信息再翻译成特定的氨基酸序列，合成蛋白质【细胞色素C氧化酶】；接着由特异转运体转运进入线粒体。问题出现了：3000个线粒体中有2999个并不需要这种蛋白质【细胞色素C氧化酶】，但是转运体根本不会那么精准，它们只要遇到线粒体膜上的相关受体就贴上去了。而且，电子传递链上的任意一个复合体，既不能多也不能少，这涉及“氧化还原均衡性”。所以，“皇帝”坐在皇宫里瞎指挥，帮倒忙，越帮越忙。

【3】线粒体内核糖体一看就是重中之重，有22个基因负责编码tRNA【转运核糖核酸】，一种tRNA只负责转运一种氨基酸。它们接受信使核糖核酸授予的氨基酸序列指令【类似于圣旨】，执行皇帝指令，负责把特定的氨基酸准确放入指定的位置。所以tRNA是属于工具一类，类似于大臣【普通公务员】。生命的本质是蛋白质，蛋白质的本质是氨基酸，就像下象棋，棋子永远就那么多，千变万化的排列组合，于是合成了各种各样的蛋白质。估计人类身上的蛋白质种类超过十万种，绝大多数功能蛋白质和糖类、脂类、磷脂等结合在一起。还是一句话：将在外君令有所不受。

【4】有13个基因负责编码电子传递链复合体Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ的亚基，在复合体中蛋白质仅仅是结构框架，只有亚基才是功能团，包括 NADH脱氢酶1-6亚基、复合体Ⅰ-Ⅲ亚基、细胞色素C氧化酶亚基1-3、细胞色素b。

线粒体为什么一定要负责编码这13个亚基？因为这13个亚基特别关键，不能出错。生命的掌控权就在线粒体，线粒体首先编码合成这13个亚基，再把它们定位到线粒体内膜，这是“插旗子”、“安装航标灯”；然后，由核基因编码、由细胞质中核糖体合成、由特异转运体运输进来的蛋白质主体【框架】，就结合到这些亚基周围。

接着说ATP合酶？为什么不说“合成酶”？这个酶体是分子马达，旋转头【F0】位于外膜内膜之间空腔，通过传动轴带动另一端【F1】一起旋转，传动轴固定在内膜上【类似于轴承】，另一端【F1】位于内膜内侧，利用旋转能【可以理解成机械能】，以ADP和磷酸根为原材料，合成ATP【ADP+能量→ATP】。

外膜内膜之间空腔中的质子在质子驱动力【电化学势能，△μH+】作用下奔流而下进入旋转头，推动分子马达高速旋转，一分钟旋转9600转。但是这个分子马达也可以反向旋转，推动力来自ATP水解释放的自由能【ATP→ADP+能量】，从而把内膜内基质中的质子“泵”到内膜外侧【空腔中】。这是什么过程？酵母菌把糖分发酵变成酒，酵母菌就是这过程。在富氧条件下酵母菌只会疯狂复制增殖；要想把糖变成酒，必须密封隔氧发酵。在隔氧条件下，电子传递链末端堵住了，电子传递链“窒息”了，电子传递不了，于是也没法向外膜内膜之间空腔中“泵”送质子了。但是，其实，不但酵母，也包括人类，微观世界很多生命活动需要的能量并不是来自能量货币【ATP】，而是来自质子驱动力。由此可见，保持“水库中的水位”【电化学势能，△μH+】那是多么重要。所以，酵母在隔氧条件下，就会反向旋转分子马达【ATP合酶】，这时候不是合成ATP，而是消耗ATP；那么这些ATP来自哪里？来自胞浆【细胞质】糖酵解，一分子葡萄糖经过胞浆糖酵解能够产生两分子ATP。

于是，祭出瓦尔伯格效应，目前已经被世界公认了，因为被大量研究证实了。但是瓦尔伯格提出这个学说的时候还只是在1931年。“癌细胞即使处于氧气充足的环境下，依然会关闭了线粒体，改成在胞浆中糖酵解。”这就是俗称的“有氧糖酵解”，肯定对癌细胞有利，既能够避免了活性氧自由基的氧化损伤，又能够逃避细胞凋亡【细胞凋亡模式必须依赖于功能正常的线粒体以及活性氧自由基的积累，俗称线粒体低毒兴奋效应】。但是对癌细胞有利，必然对人类不利，所以一定要提升线粒体功能。

质子泵，是指生物膜【包括细胞膜、核膜、线粒体膜、溶酶体膜、内体膜、囊泡膜等】上逆着膜两侧氢离子电化学势差【逆着质子浓度差】主动运输氢离子的功能蛋白质，是一类糖蛋白。质子泵在泵出氢离子时造成膜两侧的pH值梯度【就是质子浓度差】和膜电位梯度【△μH+】。【注：水总是从高处流向低处，要想把低处的水送到高处必须用泵】

为什么质子驱动力特别重要，甚至比ATP还重要？ 因为不但是酵母，人类也需要。

质子泵维持的电位差【△μH+】为阳离子【K+、Ca2+、Na+等】跨膜运输提供了驱动力，而生物膜上的载体【通道蛋白】则控制着阳离子运输的速率和选择性。质子泵引起的质子浓度差也为质子与阴离子的协同跨膜运输提供了驱动力。

举例说明：吞噬内体膜上的钠氢交换器【Na+/H+交换器】，它们负责把内体中的钠离子排出到细胞质中，同时把细胞质中的质子“泵”进内体内。因为内体内质子浓度比细胞质中高了一个数量级，所以需要“泵”，那么“泵”所需要的能量来自哪里？来自质子蕴含的电化学势能。

最后，重点：癌细胞的形成原因，首先是发端于线粒体，因为线粒体功能长期低下，产生ATP不够用，膜电位降低，活性氧自由基泛滥，细胞为了自保，迫不得已进行代谢重编程，改成在胞浆中进行糖酵解维持生存。

“应该凋亡的细胞却没有凋亡，这就是癌细胞的起源。”由于细胞凋亡模式必须依赖于线粒体，所以癌细胞妄想长生不死的手段就是“逃避凋亡”。细胞“躺平”，不再使用线粒体，于是细胞内线粒体数量越来越少，线粒体内膜褶皱消失，直接“平”了，膜电位为0。

优化线粒体结构，提升线粒体功能，这是永远的话题。