膽汁淤積是什麼？

主要臨床表現是什麼？

韋翰斯導讀：膽汁淤積是由於膽汁分泌及排泄障礙引起的一種病理生理過程，表現為肝臟以及體循環內膽酸、膽固醇及膽紅素等膽汁成分的過度堆積，膽汁流不能正常流入十二指腸而進入血液，造成肝細胞功能受損及機體的損傷。

膽汁淤積時，膽紅素分泌障礙或膽汁未能進入腸道而反流入血，引起血清膽紅素升高，使得鞏膜、黏膜及皮膚呈黃色導致黃疸。臨床可表現為瘙癢、乏力、尿色加深和黃疸等，早期常無癥狀，僅表現為血清ALP和GGT水平升高，病情進展後可出現高膽紅素血癥，嚴重者可導致肝硬化肝衰竭甚至死亡。

膽汁淤積性肝病的分類

膽汁淤積按受阻發生的層面分為肝內膽汁淤積和肝外膽汁淤積。

肝內膽汁淤積癥（intrahepatic cholestasis，IHC）由涉及肝實質細胞和/或肝內膽管的疾病引起，進一步又可分為小葉內（肝實質細胞和轉運分子疾病）和小葉外（肝內膽管疾病）膽汁淤積。肝外膽汁淤積或梗阻性膽汁淤積是由於肝臟外的排泄物阻塞以及肝外膽管疾病引起的。

區分肝外和肝內膽汁淤積很重要，單憑癥狀和體征及生化改變可能不能區分，需要系統診斷來鑒別。原發性硬化性膽管炎（PSC）可累及小和大肝內膽管和/或肝外膽管，因此部分患者可同時有肝內和肝外部分病變（圖1）。

圖１：膽汁淤積性肝病與膽道系統發生部

（引自中華醫學會肝病學分會．膽汁淤積性肝病管理指南（2021））

與黃疸的區別和聯系

膽汁淤積和黃疸不完全等同，膽汁淤積包括膽紅素在內的全部膽汁成分淤積。黃疸是血液膽紅素濃度升高，皮膚和鞏膜等處發生黃染的現象。膽汁淤積早期，僅有ALP和GGT升高，可不一定出現黃疸，隻有當膽紅素超過34.2μmol/L臨床上才顯現黃疸。有些疾病僅有膽紅素代謝障礙，而膽汁其他成分正常，如遺傳性高膽紅素血癥（Gilbert綜合征、Crigler- Najjar綜合征、Dubin－Johnson綜合征等），這些患者僅有膽紅素升高，而ALP和GGT及膽汁酸並不升高。

不明原因膽汁淤積的診斷流程

1、首先明確是否有膽汁淤積

2、詢問病史、既往史、個人史、傢族史、藥物治療史和酒精攝入等情況。

3、體格檢查：黃疸的程度、皮膚黏膜有無出血點及瘀斑、皮疹或抓痕、皮損情況（卟啉病可見暴露陽光的皮膚出現大皰皮損和硬皮樣變）；當臨床出現特殊面容及膽汁淤積的特點時，應考慮遺傳代謝性疾病的可能。

4、腹部超聲、CT 和磁共振等影像學檢查。

5、實驗室檢查：完善相關化驗，包括血常規、尿常規、肝功能、血糖、血脂、血氣分析，EBV DNA、CMVDNA、甲狀腺功能、自身抗體、免疫球蛋白。

6、肝活檢：以上結果仍不能明確肝內膽汁淤積的原因時，則應行肝活檢術。

7、基因檢測：隨著遺傳代謝性疾病篩查及基因診斷技術的發展，遺傳代謝性疾病所致的膽汁淤積癥已成為國內外肝病研究的熱點，並取得不少進步。

7ee297d4420146745bf5c4ac3a385190

圖2：膽汁淤積性肝病診斷流程

（引自中華醫學會肝病學分會．膽汁淤積性肝病管理指南（2021））

常見的膽汁淤積

1、新生兒膽汁淤積

新生兒膽汁淤積是一種由解剖結構異常、感染、遺傳代謝疾病以及全胃腸外營養等原因引起的膽汁形成、分泌及排泄異常。由於新生兒免疫功能尚未發育成熟，且受到窒息、感染、胎齡、腸外營養等因素的影響，新生兒膽汁淤積的發生率增加，肝細胞受損更嚴重。近年來，隨著診斷水平的提高，對新生兒膽汁淤積的認識逐漸增多，發現遺傳代謝障礙、基因缺陷及膽管發育異常等會導致新生兒膽汁淤積的發生(具體見圖1)。隨著基因檢測技術在臨床的應用，可以進一步明確新生兒膽汁淤積的遺傳學分子致病機制。

c907ec6181632c557f4caaeef2e2cc1d

圖3：新生兒膽汁淤積的病因

2、妊娠膽汁淤積

妊娠期肝內膽汁淤積癥( intrahepatic cholestasis of pregnancy，ICP) 是一種重要的妊娠期並發癥，主要導致圍產兒死亡率增加。妊娠膽汁淤積癥是隻有孕婦才會發生的特殊病癥，每100例孕婦中有2.3～3.4人發生。皮膚瘙癢是首先出現的癥狀，大多發生在孕28～30周，但最早在孕12周即可發生。主要臨床表型為皮膚瘙癢、黃疸、皮膚抓痕等，少數孕婦可有嘔吐、食欲不振、腹瀉等非特異性癥狀，極少數孕婦出現維生素K相關凝血因子缺乏，導致產後出血的風險增加。妊娠膽汁淤積使得總膽汁酸升高會作用於胎盤，導致胎兒早產、胎兒窘迫和胎兒死亡。

目前病因尚不清楚，可能與女性激素、遺傳及環境等因素有關。孕婦的母親或姐妹有過ICP病史，孕婦發生ICP的概率高於無相關傢族史的孕婦；或者孕婦有前次妊娠ICP病史，再次妊娠其ICP復發率為40%-70%。

137290b7c40fabdf78f09c02ea34379d

圖4 ：(圖片來源於網絡）

3、遺傳性膽汁淤積性肝病

近十年來，隨著高通量新一代測序技術的應用，一系列更罕見的新的膽汁淤積癥致病基因（如 等）陸續被鑒定，對其機制的深入研究正在揭開肝細胞膽汁酸穩態調控的面紗。近期新鑒定的遺傳性肝內膽汁淤積癥病因有低ỿ-谷氨酰轉肽酶（ỿ-GT）膽汁淤積癥和高ỿ-GT膽汁淤積癥，涵蓋的疾病見圖5。對於遺傳性膽汁淤積性肝病來說，除瞭依據臨床癥狀、病史、生物標志物的檢測、影像學、肝或組織學的檢測外，基因檢測的手段也必不可少。

圖5 ：新鑒定的遺傳性肝內膽汁淤積癥病因

註：約 4/5的低ỿ-GT膽汁淤積癥已可明確病因，尚有約1/5 的病例病因未明，可能有新的基因將來會繼續得到鑒定。對於血清ỿ-GT水平升高的原因不明的膽汁淤積性肝病，首先需除外已知引起膽汁淤積的疾病，如膽道閉鎖及其他肝外膽管阻塞、Alagille綜合征等,最終需行基因檢測來明確診斷。

膽汁淤積的治療

膽汁淤積的傳統治療方法為藥物治療（包括熊去氧膽酸、苯巴比妥、考來烯胺、利福平等）和外科治療，其共同目標是促進膽汁排出，緩解膽汁淤積對肝細胞的損害。然而這些治療措施對嚴重的遺傳性膽汁淤積癥利膽和改善瘙癢效果欠佳，許多病例最終發展為終末期肝病，需要肝移植，因此急需尋找新的治療方法。

隨著分子克隆和基因測序技術的迅速發展，分子靶向治療、突變特異性治療、基因治療等新型治療方法已逐步進入臨床領域。

韋翰斯生物膽汁淤積的基因檢測方案

韋翰斯代謝系統遺傳病panel涵蓋導致代謝系統異常的1500+基因，其中膽汁淤積小分類包含近300種單基因遺傳病。運用高通量測序技術檢測候選基因外顯子和毗鄰剪接區域（±20bp）采用領先的生信分析平臺，整合HGMD、OMIM、ClinVar等權威數據庫和內部數據庫，可同時分析點突變、小的插入缺失和超過三個連續外顯子的拷貝數變異。

全外顯子組測序可以一次檢測人類基因組中超過2萬個已知核基因的外顯子和毗鄰剪接區域（±20bp）以及線粒體基因組全長測序。針對臨床表型復雜、多個系統受累，或者是有明確傢族史卻無法確診的疾病，全外顯子組測序是更為全面、有效、性價比更高的技術手段。

參考文獻

[1] 中華醫學會肝病學分會. 膽汁淤積性肝病管理指南(2021)[J]. 臨床肝膽病雜志, 2022, 38(1):8.

[2]肝內膽汁積癥診治專傢委員會. 肝內膽汁淤積癥診治專傢共識[J]. 中華臨床感染病雜志, 2015, 8(5):5.

[3]李麗婷, 王建設. 遺傳性肝內膽汁淤積癥的診治進展[J]. 臨床內科雜志, 2021, 38(7):3.

[4]熊清芳, 楊永峰. 不明原因膽汁淤積診斷思路[J]. 實用肝臟病雜志, 2018, 21(1):3.

[5]中華醫學會婦產科學分會產科學組. 妊娠期肝內膽汁淤積癥診療指南(2015)[J]. 中華婦產科雜志, 2015(7):5.

[6]朱雪萍. 新生兒膽汁淤積的病因及發病機制研究進展[J]. 醫學綜述 2021年27卷6期, 1066-1073頁, ISTIC, 2021:江蘇省婦幼健康重點人才項目.