“我的博士導師 Hoveyda 教授、和我的聯合導師 Schrock 教授（2005 諾獎獲得者）在過去 25 年裡，一直致力於將烯烴復分解用於改善人類生活的方方面面。

這次我們介紹瞭一種閉環復分解策略，可用於合成任一立體異構形式的三取代大環烯烴 [1]。應用上主要有三個方向：一是可用來制備人工香料；二是能發現和合成藥物分子；三是能協助編輯分子骨架。”南大校友、美國馬薩諸塞州栗山波士頓學院博士畢業生穆俞誠表示。

圖 | 穆俞誠（來源：穆俞誠）

最近，其擔任第一作者的論文，在 Nature Chemistry 發表。論文題為《用於天然產物合成和骨架編輯的 E - 和 Z -三取代大環烯烴》（E- and Z-trisubstituted macrocyclic alkenes for natural product synthesis and skeletal editing），波士頓學院 Merkert 化學中心菲利波·羅米蒂（Filippo Romiti）教授和阿米爾·H·霍維達（Amir H. Hoveyda）教授共同通訊作者。

烯烴復分解頻繁出現的“身影”

作為 2005 年獲得諾貝爾化學獎的領域，烯烴復分解一直是化學研究的重要方向之一，並為工業大規模生產和應用作出瞭重要貢獻。

作為自然界中最常見，也是構成生命體最基礎的鍵，碳-碳鍵的合成一直吸引著化學傢的興趣，而烯烴的復分解的出現，徹底改變瞭合成碳-碳鍵的方式。

簡而言之，由一個烯烴（C1=C2）和另一個烯烴（C3=C4）出發，烯烴復分解可以使得它們像交換“舞伴”一樣，變成瞭另外的烯烴（C1=C3，C2=C4，C2=C3 和 C1=C4）。

a15c77dc7c9347b2eb1d92bf23d27b4c（來源：諾貝爾獎官網）

從合成具有不同性能的高分子材料，到制備各式香水中的新型香料，再到生產治療各種疾病的小分子藥物，期間都有烯烴復分解的“身影”。

穆俞誠的博士課題，主要是研究如何用烯烴復分解，去快速、簡潔、高效地合成其它途徑難以獲得的具有抗癌、抗病毒等生物活性的小分子。這涉及到研發新型復分解催化劑和以及增加對反應機理的理解，隻有這樣才能調控復分解的反應性和選擇性。

他說：“在博士前三年，我完成瞭通過兩個用交叉復分解、去合成氰基和氟代烯烴的課題 [2]。之後，我們又希望用關大環復分解、去合成在天然產物和藥物分子中極為常見的大環結構。”

12 個原子及以上組成的環叫大環，其結構一直是有機合成中的難題，要想讓環的一頭和另一頭靠近，需要克服很大的能量壁壘，而關大環復分解則能解決這一難題。經過數十年的發展，閉環復分解已經廣泛地應用在制藥等領域，並且規模已經到達百噸級[3]。

2b35254483ac63fa50253c018b030021圖 | 閉環復分解從實驗室到工廠（來源：ACS Org. Process Res. Dev.）

2011 年，其所在課題組在 Nature 報道瞭解決二取代關大環復分解的方法 [4]。但是，三取代關大環復分解一直是未解之題，核心問題在於多取代烯烴的活性較低，這也讓交叉復分解變成瞭主要的反應路徑。

如果把復分解比作一群人在握手的話，關大環就像是讓他們自己左手握右手，交叉復分解就像是讓他們互相握手；由於三取代烯烴“左手握右手”變得更困難，所以“互相握手”變成瞭主要反應。

而在本次研究裡，該團隊通過調控原料合理，再加上最近研發的活性更高的催化劑的協助，實現瞭三取代關大環復分解。

具體來說，他和同事將該方法應用到高生物活性天然產物的合成裡，借此合成瞭具有抗病毒活性的 Fluvirucin 的非天然異構體、以及具有高抗癌活性的海洋大環分子 Dolabelide。在這些合成中，三取代關大環復分解都是合成得以成功的關鍵步驟。更重要的是，這些合成證明瞭本次方法的可靠性和實用性。

（來源：http://www.medslugs.de/E/Ind-SW/Dolabella_auricularia/Dolabella_auricularia_15.htm）

“可能會有人問，我們在十年前就完成瞭二取代關大環復分解，十年後的今天完成三取代會不會是‘鉆牛角尖’地解決瞭一個不太重要的小問題。其實，三取代和二取代大環烯烴，在自然界中同樣很普遍、很重要。但是，三取代的難度卻是二取代的很多倍，這導致不少三取代大環的合成效率和選擇性都很低。”穆俞誠補充說。

“左手握右手”競爭不過“互相握手”

在他加入小組之前，該課題就已經開始。一開始計劃做天然產物全合成，當時該團隊認為既然三取代關大環復分解這麼困難，那麼不如利用天然產物本身的穩定性來幫助復分解。

由於含有大環的天然產物在自然界中已經廣泛存在，因此理論上關環過程會很輕松。但其風險在於，課題組對關環復分解的產率和選擇性並非絕對有把握。而且，即使成功也不代表同樣的條件能用到其他合成裡。

後來，他們下定決心要把課題從一個分子的合成，變成具有普適性的三取代關大環復分解的方法研究。有機方法學研究的特殊之處在於，不能局限在一兩個成功案例上，而是要具有很廣的底物范圍、以及簡單可行的反應條件，從而讓其他學者也願意用這種方法。

由於之前負責該課題的組員畢業，穆俞誠在 2019 年加入研究。他之前的兩個課題都是關於方法學的研究，故其希望找到一個三取代關環復分解的普適解決辦法。

為此，他借鑒瞭該團隊裡另一支分組的關於三取代交叉復分解的論文 [5]。後經不斷的嘗試，他終於找到瞭一個合適的方法，其關鍵在於必須“反常識”地使用一個三取代烯烴加上二取代烯烴，而非以往研究中的二取代烯烴加上單取代烯烴。

他指出：“當然，這離不開我們團隊和 Schrock 教授團隊在過去的 25 年裡開發的具有高活性的催化劑的幫助。因為，如果催化劑活性不夠，‘左手握右手’還是競爭不過‘互相握手’，或者就沒有‘握手’的發生。”

找到合適的方法後，他將其應用在具備大環結構的、高生物活性天然產物 Fluvirucin 和 Dolabelide 的合成上，並借此驗證該方法的普適性。

36c67cd2c7af21a3eb3dbf68b6d90193（來源：Nature Chemistry）

“這一部分在論文裡篇幅不大，卻需要付出很大的人力物力，在此我特別需要感謝我的好夥伴們。”其表示。

而具體到開頭提到的應用上：

• 在人工香料的制備上，現代香水的發展對新型香料需求很大，而許多的大環化合物恰是很好的香料。研究中，課題組合成的部分產物具有很獨特的香氣，故可用於香料的發現；
• 在發現和合成藥物分子上，對於具有高生物活性比如抗腫瘤和抗病毒小分子的制備，大環結構是這些分子中非常常見的結構，因此和該領域的契合度較高；
• 在協助協助編輯分子骨架上，絕大多數的分子都是三維的，而其結構又對生物活性和物理化學性質有很大的影響。因此就大環結構而言，多一個原子和少一個原子，則可能在性質上“謬之千裡”。而此次方法可幫助合成不同環大小、不同選擇性的大環，由此開發出不同骨架的化合物。

“能致力於緩解病人痛苦，讓我覺得很幸福”

接下來，穆俞誠打算將本次方法用到更多合成中，並將學到的復分解知識用於其他課題。所有領域的發展都是循序漸進的，向自然母親學到的知識也是一點一點累積的。

在研究 Dolabelide 的過程中，課題組用一整年時間完成瞭前 38 步的合成，其中包含想要驗證的三取代關大環復分解。但是，在脫去保護基反應的這一最後步驟，全合成卻失敗瞭，並且跟復分解反應沒有關系。

為瞭完成全合成，他從頭開始、重新安裝另一種保護基，又耗時半年才成功合成瞭這一天然產物。他說：“所以，合成化學真的是一個很具挑戰性又具有吸引性的學科，成功的那一刻感覺很美妙。”

據介紹，穆俞誠是江蘇泰州人，本科畢業於南京大學。他說：“在南大，我遇到瞭恩師史壯志教授，他和課題組成員向我打開瞭有機化學的世界。我是史老師的前幾個學生之一，彼時史老師剛從德國留學歸來，經常跟我們一起在實驗室待到深夜。這一段經歷讓我愛上瞭科研，到本科畢業時我已經發表瞭三篇 SCI 文章，並且本科畢業論文被評上瞭江蘇省畢業論文一等獎。南大也給瞭我很好的學習機會，當時我被選進基礎學科拔尖人才計劃，不僅有科研上的支持，也給瞭我出國交換的機會。”

本科畢業後，他來到美國讀博，加入波士頓學院 Merkert 化學中心阿米爾·H·霍維達（Amir H. Hoveyda）教授課題組。第一年的學習過程不是很適應，因為化學不僅是一個實驗學科，對於理論基礎知識的掌握也很重要。

“開組會的時候，所有新人都被要求上黑板，畫人名反應的機理，當時被掛在黑板上的感覺挺難堪，也激勵瞭自己一定要把基礎知識學好的決心。”他說。

好在得益於本科的科研經歷，實驗上手倒是比較快，博士畢業時其已發表 10 篇論文，有幾篇發在Science、Nature Chemistry、JACS 和 ACIE 等頂刊。他說：“我覺得我是一個很幸運的人，能夠有機會站在‘巨人’的肩膀上，我的導師 Hoveyda 教授不僅在化學上、也在科研哲學和心態調節上，給瞭我很大幫助。”

在其博士的最後兩年，新冠疫情襲擊全球，人們盼望能出現一款藥物來治療這種疾病，陸續也有各種藥物出現。

而這些藥物都是由合成有機化學傢參與發現的小分子藥物，都在實際地拯救著病人的生命。所以，畢業後的穆俞誠選擇來到業界。

目前，他在美國百年生物制藥企業——百時美施貴寶（Bristol Myers Squibb）擔任研究員，主要負責通過藥物化學研發新型小分子抑制劑，以及設計和合成有高抗癌活性的小分子，用計算化學的手段來加速藥物研發的過程。

圖 |（來源：Bristol Myers Squibb）

他說：“我知道我一個人的力量是有限的，藥物研發需要大量的人力和財力。但是，在我學習瞭多年知識之後，隻要能對治療人類疾病有幫助，哪怕能有一點知識能讓病人痛苦得以緩解，我會覺得我真的很幸福。”

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參考：

1、Mu, Y., Hartrampf, F.W.W., Yu, E.C. et al. E- and Z-trisubstituted macrocyclic alkenes for natural product synthesis and skeletal editing. Nat. Chem. 14, 640–649 (2022). http://doi.org/10.1038/s41557-022-00935-y

2、Nat. Chem., 2019, 11, 478; Nat. Chem., 2022, 14, 463

3、Org. Process. Res. Dev.2018, 22, 918

4、Nature, 2011, 479, 88

5、Nature, 2017, 552, 347