一，歷史淵源

1888年，Johann von Mikulicz-Radecki描述瞭一個無痛性的雙側淚腺、腮腺及頜下腺腫大的病人。此後該病用他的名字命名該病。

1925年，法國著名皮膚病專傢Henri Gougerot報道瞭3例唾液腺萎縮、口幹、眼幹、陰道幹燥的病人。第一次把唾液腺疾病跟口眼幹燥聯系起來。

1933年，瑞典眼科醫生Henrik Sjögren報道瞭19例角膜幹燥的病例。當時這19人種有13人因為有畸形性關節炎而擬診類風濕關節炎。當時命名為keratoconjunctivitis sicca（幹燥性角膜結膜炎），其目的是用來跟維生素A缺乏癥區分。後者也存在淚腺功能不全引起的結膜和角膜病理性幹燥。此後20年，他的持續性研究、報告讓該疾病被醫學界廣泛認知。由此奠定瞭該類疾病的命名為：Sjögren’s syndrome。中國醫生們按特征翻譯為幹綜合征。

1960年，Joseph J. Bunim在倫敦描述瞭40例具有幹燥性角膜結膜炎、口腔幹燥（伴或不伴唾液腺腫大）和類風濕關節炎的病人。這些病人是他跟其他醫生在美國國立衛生研究院（National Institutes of Health ，NIH）一起評估的。而Bunim也從其他醫生那裡瞭解到該類表現也可以跟系統性紅斑狼瘡、硬皮病、多發性肌炎和結節性多動脈炎病人相關聯。由此，NIH組建瞭幹燥綜合征研究小組。

1965年，美國國立衛生研究院的幹燥綜合征小組報道瞭相關血清標志特征研究。最初是用鼠肝為底物的間接免疫熒光檢測出抗核抗體陽性。采用瓊脂平板法而進一步發現瞭Ro (SS-A) 和 La(SS-B)抗體。

此後，幹燥綜合征的唇腺病理、眼幹評估、流行病學等等都有瞭大發展……

維生素A缺乏引發眼幹

二，定義與流行病學

如何定義幹燥綜合征是一個至今仍很困惑的話題。

首先，從1965年至今已經有多個幹燥綜合征的分類標準。比如1980年代就有哥本哈根、日本、希臘、加利福尼亞等標準。此後又誕生過2002年歐美專傢共識組分類標準（American-European Consensus Group, AECG)、2012年幹燥綜合征國際協助聯盟（Sjögren’s International Collaborative Clinical Alliance Cohort，SICCAC)標準等等。

到現在為止，所有的分類標準仍不夠理想。臨床醫生在參考上述標準時應積極的鑒別診斷，排除瞭一些常見、少見的混淆疾病後才能相對準確診斷該疾病。

其次，原發性的幹燥綜合征跟繼發性難以區分。比如，隨著系統性紅斑狼瘡、類風濕關節炎的診斷提前，那些既往被認為屬於原發性幹燥綜合征的，可能會因此而變成繼發性的。

基於上述理由，目前幹燥綜合的流行病學數據差異很大。有些研究顯示，在系統性風濕性疾病裡，幹燥綜合征的患病率僅次於類風濕關節炎，大約是0.1%到0.6%。但，另外一些嚴格的分類標準裡，幹燥的患病率約為0.01%到0.09%。

幹燥綜合征的患病率、發病率數據差異大

三，臨床特征

1，外分泌腺病變；

很顯然，幹燥綜合征的核心癥狀是：口幹、眼幹；即外分泌腺的慢性炎癥。然而，必須指出的是：口幹+眼幹也未必是幹燥綜合征。

• 眼幹癥狀：眼部刺激感、砂礫感、異物感、內眥堆積有稠厚的繩狀物(黏液絲)等。常在夜間加重；然而卻可以因哭泣而流眼淚。

d6b51a4bec3e0efdf582e4895d6c4c95麗莎胺綠染色見點狀角膜損傷

麗莎胺綠染色見三角形的角膜損傷

• 口幹癥狀：在未飲用液體的情況下吞咽幹燥的食物(如餅幹)存在困難；口幹與齲齒和牙周並發癥增高、味覺下降和口腔菌群的改變；比如，口腔假絲酵母菌病發病的增加。

5da97047230a869563bf9f5220caa459幹燥病友佈滿溝壑的舌頭

• 唾液腺：腮腺、下頜下腺和其他唾液腺可能均變得肥大

幹燥病人的腮腺腫大

2，皮膚與黏膜病變；

皮膚的異常幹燥和瘙癢是常見癥狀；13%-30%的幹燥患者有雷諾現象；皮膚小血管炎樣病變，比如紫癜改變，通常發生在下肢皮膚。少數病人有環形紅斑為特征的皮疹。

幹燥病人下肢紫癜樣皮疹；往往有突出的皮膚幹燥

80e9ab2a688c29a253e54066404c0221幹燥患者的環形紅斑皮疹，但也可歸入亞急性皮膚狼瘡改變

3，骨骼肌肉病變；

大約50%的原發性幹燥患者報告有關節痛，可伴有關節炎。通常是對稱性、間斷性、X線平片上呈非侵蝕性以及非致畸性。其好發於手部、腕部和膝部。

幹燥病人也往往有隱襲性起病的近端肌無力。通常這種肌無力癥狀較輕微。檢驗提示肌酶不高或輕度增高。如果出現嚴重肌無力，或者肌酶顯著增高。應該考慮共存其他疾病。

幹燥患者也有全身乏力、疲倦感。該癥狀來自於全身性的炎癥；少部分病人共存甲狀腺病變。

疲倦乏力感

4，肺部

10%-20%的原發性幹燥綜合征患者存在具有臨床意義的肺病變。主要癥狀是咳嗽或呼吸困難。病理上是支氣管擴張、間質性肺病等等。

唾液可緩沖反流的胃酸；而唾液缺乏會導致喉部損傷、從而出現癔球癥（咽喉部感覺有球狀物）、清嗓過多、咳嗽和聲音嘶啞。

由於氣道分泌能力、清除能力下降，從而導致反復支氣管炎，即表現出持續幹咳、呼吸困難。高分辨率CT成像可能顯示有支氣管氣道增厚、支氣管擴張、小葉中央結節、網狀或網狀結節性浸潤以及空氣瀦留。

幹燥病人的肺囊性病變

5，消化系統病變

吞咽困難、惡心、消化不良是可以預料得到的。實際上內鏡下常見慢性萎縮性胃炎、胃酸缺乏和低胃蛋白酶原血癥。面對消化不良癥病人時，醫生應要警惕是否有幹燥綜合征。

幹燥病人常有肝轉氨酶的輕度異常。而且易罹患原發性膽汁性膽管炎（PBC）、自身免疫性肝炎（AIH）、乳糜瀉。不過值得註意的是，PBC和AIH的病人相當部分有幹燥綜合征，但幹燥綜合征病人裡卻隻約2%人罹患PBC或AIH。（參考《導致肝硬化、肝癌的免疫性肝病：原發性膽汁性膽管炎（下）》）

幹燥患者常合並亞臨床的胰腺病變。既往認為也容易合並自身免疫性硬化性胰腺炎。然而IgG4相關疾病的分離獨立讓這一說法遭到挑戰（詳細情況見後敘的「鑒別診斷」）。

幹燥病人易有消化不良癥狀

6，泌尿及生殖系病變

幹燥病人易罹患間質性腎炎、腎小管功能障礙(導致腎小管性酸中毒和/或濃縮能力下降)、腎源性的低鉀血癥；嚴重者甚至可以有腎性尿崩癥。腎小球病變不多見。筆者傾向於腎小球病變歸入系統性紅斑狼瘡。

幹燥綜合可以導致繼發性的間質性膀胱炎。它表現為尿痛、尿頻、夜尿和尿急。盡管該癥狀通常見於泌尿系感染。幹燥病人行尿培養而否定尿路感染後，應考慮繼發性間質性膀胱炎。

女性幹燥病人相對同年齡段其他女性有更高婦科癥狀風險。它包括外陰陰道幹燥、瘙癢和性交痛。然而，有相關癥狀者卻未必是幹燥綜合征。

幹燥病人常帶來尿頻尿急等膀胱癥狀

7，神經系統

幹燥綜合征病人可以有周圍神經病變、中樞神經系統病變、精神異常。

周圍神經系統：主要表現疼痛、麻木、燒灼、本體和運動覺失調、自主神經紊亂等。

中樞神經系統：癲癇、運動和感覺異常、脊髓功能損傷、記憶力和專註力差、睡眠障礙和無菌性腦膜炎；

精神異常：主要是較高抑鬱癥患病率。

因為記憶力和專註力下降，病人往往描述為：腦霧感

8，心血管系統

幹燥病人易罹患動脈硬化、腦血管事件和心肌梗死。也可見亞臨床的心包炎、心肌病。心臟傳導阻滯罕見於成年病人。但幹燥綜合征女性妊娠分娩的胎兒可發生新生兒狼瘡。新生兒狼瘡是由抗SSA/Ro抗體通過胎盤傳遞所致。部分新生兒狼瘡病人會有心臟傳導阻滯。

正常心電圖與房室傳導阻滯示意圖

9，血液系病變

血液系統表現包括輕度貧血、白細胞減少、高丙種球蛋白血癥、冷球蛋白血癥和淋巴瘤。

淋巴瘤是最嚴重並發癥。跟同年齡匹配的普通人比較，幹燥患者的淋巴瘤風險是普通人的5到44倍。在診斷幹燥綜合征後平均約6.5---7.5年後出現非霍奇金淋巴瘤。

（未完待續）

參考資料：

1，《Kelley and Firestein's Textbook of Rheumatology》（第10版）

2，《 Rheumatology》（第7版）

3，Uptodate臨床顧問