本文仅仅是对一种有历史意义的药物的化学向科普，不涉及任何药物使用的问题，相关问题请咨询专业医师。^[1]

本来想蹭一下热点，但因为拖延症一直没写完。

己烯雌酚（Diethylstilbestrol，DES）是一种我们既熟悉又陌生的化合物，很多时候都是出现“在xxx中检测出含有一类致癌物^{[2]”的新闻中，比如2018年的美白丸己烯雌酚事件。}

又由于己烯雌酚曾经作为“兽药”销售过，比各种抗雄/雌激素处方药便宜易得，坊间出现过用己烯雌酚报复丈夫的事件^{[3]，和开头的山东公务员案类似。当然，这类事件被报道后相关部门加强了对己烯雌酚的监管。并且在2019年12月27日，己烯雌酚被列入“食品动物中禁止使用的药品及其他化合物清单”[4]，生产销售进一步被限制。己烯雌酚的梦魇现在应该很难遇到了。}

这小编乙烯、己烯傻傻分不清，另外“性功能丧失”也太夸张了。

虽然在国内不出名，但这个药在欧美等地知名度很高。

它不仅是第一种人工合成且可口服的非甾体雌激素（用煤焦油/石油产品就可以合成，同时代的激素基本都是半合成），而且也是最早被发现在怀孕期间服用可以引起子女患癌概率增高的药物、有“遗传毒性”的药物之一。

因为这个药对人的影响有遗传性，美国CDC还专门设立网站^{[5]，为受己烯雌酚（DES）影响的家庭提供最新研究资讯。不过因为这个药禁止孕妇使用很多年了（下图中DES son/daughter 时间范围都是1938-1971，1971年后临床上禁止使用），这个网站也目前已经不怎么更新了。}

由于该不良反应事件在国外影响时间长、范围广，后代都会受影响，上图中便有DES“第三代（Third Generation）”的研究，在国外的一些药物不良反应事件盘点中经常提及这个药物，这药的出镜率还是很高的。^[6]

“反应停”、己烯雌酚、马兜铃酸

比如所谓“三大毒性药物不良事件”（我也不知道是谁评的三大）：1. 反应停事件，2，己烯雌酚事件，3，草药肾病事件。第一个反应停(Thalidomide，1950s-1960s)因为高中教材里讲手性化合物的时候会讲，很有名^{[7]。第三个草药肾病就更不必说了，一直是某些领域攻防的焦点。第二个己烯雌酚知道的却不多，大部分时候都只强调它是“一类致癌物”。}

这次不如说一说这个熟悉又陌生的药物——己烯雌酚。

己烯雌酚的发现

既然是第一种人工合成的性激素，那它的发现有必要说一说。回到己烯雌酚被发现的二十世纪三十年代，那时人类刚刚发现了激素的神奇作用不久，生长激素、性激素等一系列激素的作用渐渐被发现。更多细节可以参考下面这本2020年出版的新书《激素小史》（不过说实话这书的笔法有些故意往猎奇上靠了）。

毕竟是新鲜事物，当时激素的作用，尤其是性激素，被严重夸大了，甚至出现了类似“激素决定人类行为”这样的说法，而且还持续了很久，题图的“环境激素改变性取向”就是这种言论的残留。这个理论比较有名或者说争议很大的就是约翰·曼尼主导的“性别认同实验”。

一开始激素的作用被夸大了，但因为当时的激素基本只能从动物体甚至人体内获得，外界干预很困难，比如干预性激素水平的方法基本只有结扎和阉割，所以“激素治疗”之类的想法还难以实现。但不久，这个想法就被实现了，著名的案例便是1952年计算机之父图灵被强制激素治疗。这其中的重大突破便是1938年前后，包括己烯雌酚在内的多种人工合成激素的诞生。要说明的是，这不意味着己烯雌酚出现之前没有利用激素的例子。之前看明史相关资料，就看过有人神神叨叨地科普红丸案，腽肭兽之类疑似激素相关事件，应该算是古人应用激素的案例吧。人工合成雌激素尤其是己烯雌酚只能说是加快了激素研究的进程，同时打开了一个潘多拉的盒子。

回到己烯雌酚的诞生。在没有计算机底物库筛选药物结构的年代，从使用目的出发寻找/合成一种化合物或者说潜在药物非常困难，例如青蒿素发现的背后就筛选了上千种化合物。但幸运的是，因为雌激素受体识别点简单，具有雌激素类似效果的化合物很多，很快就找到了突破口。^[8]

那为什么是己烯雌酚这样的结构呢？

这和当时对雌二醇结构的理解有关。1938年，一篇题为Oestrogenic Acitivity of Certain Synthetic Compounds^{[9]（某种合成化合物的雌激素作用）的文章发表在Nature上，标志着己烯雌酚的发现。这篇文章中的经典构效关系现在的教材里还有。下图中左边是1938年文献上的原图，右边是药大第三版《药物化学》中的示意图。}

先说雌二醇，这类甾类化合物和合成现在看来也是即精妙又神奇的。在酶的作用下，类似角鲨烯这样的结构发生连续的立体化学特异性的亲电加成，合成出甾类化合物。时至今日，类似的激素药物，比如炔诺酮、螺内酯、屈螺酮炔雌醇等都还是半合成的——从植物提出有类似骨架的化合物后在进行修饰得到的。^{[10]从化石原料出发，合成类似的甾状结构很困难。}

己烯雌酚巧妙地用苯环和双键结构模仿了甾，这个思路在当时算是神来之笔。虽说是神来之笔，但这个结构也不是凭空想出来的，它的英文名Diethylstilbestrol拆开是di（二）-ethyl（乙）-stilb（芪、均二苯乙烯）-œstr（雌）-ol（醇或酚）。^{[11]这里的均二苯乙烯就很有故事可讲了。用简单的多苯乙烯，比如均二苯乙烯/芪（stilbene）来模仿甾和环是有历史渊源的。它们被称为非类固醇类激素。虽然己烯雌酚现在已经很少使用，但抗雌激素他莫昔芬[12]还在使用。}

以前讲到这些芪类化合物可能会立刻想到上图右边的白藜芦醇（酚）^{[13]，这个到1940年才被分离的化合物被“老西医”们吹捧过一段时间，白藜芦醇主要存在于葡萄、莓果、花生等果实中，所以这类结构很早就被有机化学家盯上了。另一方面，植物中出现这类有激素作用的化合物也是很早就知道的现象。有些植物为了生存会产生一些类似激素的物质，影响食草动物的激素水平，比较有名的就是“大豆异黄酮”，又比如有抗雄激素作用和弱雌激素作用的丹参酮类化合物（丹参中的脂溶性化合物）。}

大豆异黄酮和丹参酮类化合物中某几个代表结构。左边大豆异黄酮中两个羟基的距离和己烯雌酚非常相似。

注：白藜芦醇没有己烯雌酚那么高的激素活性。曾有宣传白藜芦醇的拿己烯雌酚和白藜芦醇母体相同说事，认为白藜芦醇可能有“调节雌激素”和“预防前列腺癌”的潜质，还好白藜芦醇的核心团队脑回路正常，发了一些文章指出白藜芦醇的相关作用非常弱，而且机制可能不一样^{[14]。这从侧面说明己烯雌酚确实“不太出名”。}

1938年的文章的背景就是先前他们在实验鼠身上发现了反式均二苯乙烯本身具有较弱的雌激素的作用，而且经过某些修饰后作用还会增强。1938年的这篇文章则写的便是他们经过筛选，发现己烯雌酚的效果尤其明显，并想到了和雌二醇的结构比较。

容易合成的己烯雌酚

除了对人工合成激素的渴望，己烯雌酚最终被开发成药物的另一个助力是合成简单。最早的合成路线，也是药化教材上写的方法，是从对甲氧基苯甲醛安息香缩合的产物出发的，教材选用这个路线也可能是因为所有反应都很基础，但看不出方便。

上面这个路线的风格过于像“实验室合成”了，而且没有运用高中理科就强调的“对称性”。不久后就有了改进方法，如下图，这个原料很容易合成，而且只需要经过一步还原偶联（也叫频哪醇缩合）再就可以得到己烯雌酚的碳连骨架了。

董纪昌, 陈斌, 董颖. 己烯雌酚的合成. 中国药物化学杂志, 1993(2期):111-112.

再之后，从频哪醇缩合进化出了钛催化的金属还原偶联McMurry反应，这使得己烯雌酚的合成更加简单了。

楼岳年, 王伟土. 己烯雌酚合成新工艺[J]. 宁波师院学报, 1997, 19(6):36-36.

己烯雌酚就这么合成了出来。

作为药物的己烯雌酚

剩下的能制约一个新药大规模销售和使用的因素大概只剩专利、价格和竞品了。己烯雌酚神奇的或者说狡猾的通过了这些关卡。

先说专利，这个药是Leon Goldberg和牛津大学的团队合作完成的，由于接受了英国医学研究理事会（Medical Research Council，MRC）的资助，所以按协议，没有申请专利。

再说价格，论文发表不久后300多家公司看中机会开始尝试合成和生产己烯雌酚，由于之前说的“合成简单”，再加上相互竞争，己烯雌酚从一开始就很廉价。

最后说竞品的问题，人类如此渴望易获得的口服激素致使同时有多种人工合成激素被开发出来。例如同样是在1938年，可以口服的合成甾体雌激素——乙炔雌二醇，首次被合成，并由德国先灵制药获得专利，这个半合成药物的衍生产品目前还在使用，但由于工艺复杂和专利的原因，成本高，售价也高。因此，己烯雌酚在当时几乎没有竞争对手。

1938年Nature文章的作者栏

既然是“圆梦”的药物，很多学者和医生都迫不及待地想使用己烯雌酚。文章发表的第二年，1939年，美国的一次全国性药物会议上，一位学者表示己烯雌酚的发现是"the most valuable addition to our therapy in recent years."还有妇科医生指出，己烯雌酚是"tremendous clinical possibilities."足以想见这个化合物在当时引起的轰动。^[15]

因为当时认为流产是雌性激素不足导致的，很快就有一些医生将这个药用于帮流产过的孕妇安胎。但在1940年因为“风险未知”，给孕妇服用己烯雌酚的做法被FDA禁止了。可都已经生产了那么多，也有一些临床数据了，总要尝试新鲜事物吧，所以FDA在1941年9月19日批准了DES（5毫克片剂）的4类适应症，基本上都是非孕期的雌激素补充。

这种简单的药物因为可能影响的细胞信号通路比较多，往往有“一药多用”“老药新用”的现象。果不其然，还是1941年，芝加哥大学的两名学者发现己烯雌酚是第一种能控制转移性前列腺癌的药物，这项应用一直持续了到1985年，因为那一年发现了更高效且无雌激素作用的药物^{[16]，才停止使用己烯雌酚。开头截图里“正常男性服用20天会丧失……”的说法可能就来源于此，因为己烯雌酚也有抗雄的作用，不过1941年还不清楚抗雄激素和雌激素的区别。[17]现在想想当时被去势的患者为了抗雄还要吃有雌激素作用的药物，有些可怜。}

这个药就这样用了几年，大家发现这个药好像也没什么问题，起码在病人的身上没太大的问题，而且据报道这个药还会使皮肤变好，所以“安胎”的应用又被提上了台面。这事的推动力也很简单——钱，需要补充雌激素的患者和转移性前列腺癌的患者加起来都没有需要预防流产的多。

图片来自英国己烯雌酚子女互助会，https://diethylstilbestrol.co.uk/

在这期间有很多学者注意到了己烯雌酚厂商在努力推动孕妇服用己烯雌酚作为“保胎药”这件事，他们忧心忡忡，因为意识到了其中的风险。一方面雌激素本身的作用当时不明确，另一方面是这种共轭体系的氧化物致癌风险很高，所以很多研究者发文章警告，但于事无补。

终于在1947年7月1日，FDA批准了己烯雌酚的几个补充性新药申请，其中影响最大的就是——增加了防止流产的适应症，并批准了25毫克（后来增加到100毫克）的己烯雌酚片剂用于该症。

由于安慰剂效应，且具有和雌激素类似的作用，己烯雌酚最初被认为对孕妇和正在发育的婴儿都是有效且安全的。直到1953年一篇双盲实验证明，服用己烯雌酚的孕妇流产和早产的比例与对照组一样多。这导致己烯雌酚的销量在1953年后明显下降，但己烯雌酚销售方还在积极地进行市场销售并按1947年FDA的批准开处方。^[15]

这使得在1971年禁用前，仅在美国，估计就有五百万至一千万人接触了己烯雌酚，其中有有一百万至两百万是孕妇。这个数据（影响孕妇数量）在法国的估计是二十万名，并生育出了十六万左右的 DES儿女。而在澳洲，估计有740,000人受到己烯雌酚的影响。^[18]

己烯雌酚的广告

这么庞大的数据也和销售商的宣传相关。上面这副宣传广告因为被多份调查报告引用，在己烯雌酚事件中非常出名，desPLEX是某个牌子己烯雌酚的商品名。这则广告确实给人一种不吃己烯雌酚就不能放心的感觉。

可以脑补一下，在流产难产比例很高的年代，如果有一种保胎神药出现，就算医生说有实验表明这药没有，应该也会有人想买。

恶魔露出尖牙

己烯雌酚被FDA批准可以应用于孕妇的十多年后，第一批DES daughters/sons开始进入青春期，己烯雌酚的致畸性这时才开始显露（这也是己烯雌酚影响人数高于反应停的原因之一，它的影响在十多年后才显现）。十九世纪60年代后期，在波士顿地区的十至二十多岁的女性（后来发现的年龄最小的患者只有8岁）中诊断出了八例非常罕见的yd透明细胞腺癌（CCA）。以前从未在年轻患者中发现过此类癌症，而且这种癌症使在老年妇女中也很少发现。经过漫长且大范围的调查，1971年，《新英格兰》杂质发表了马萨诸塞州综合医院进行的一项病例对照研究指出这些罕见的癌症与她（们）的母亲在怀孕期间服用过己烯雌酚相关^[19]。

该病在19岁到达发病高峰期，24岁时患该病的累计危险性达0.014 ～0.14 。而且在1951年～1953年出生的女性患该病的风险比前、后3年出生的女性要高得多，这明显和己烯雌酚的使用量变化有关。除了CCA，己烯雌酚还会导致“DES女儿”yd癌、子宫内膜癌和乳腺癌等疾病的风险增加，同时会造成生育问题（见下图）。

来自https://www.cancer.gov/about-cancer/causes-prevention/risk/hormones/des-fact-sheet

而且，孕期服用己烯雌酚不仅对女性后代影响，同样会危害男性后代的健康。孕期服用己烯雌酚可能会导致男性后代附睾囊肿，其他的问题还有睾丸发育不全、精子计数减少和精子活力下降等。

总之，己烯雌酚的不良影响非常多，现在经常被描述成：

于是在1971年11月，FDA向所有美国医生发送了FDA药物警示，建议他们停止向孕妇开具己烯雌酚，并于1971年11月10日取消了己烯雌酚用于预防流产。并在己烯雌酚的使用说明中，将“适应症和妊娠”中的“妊娠”改到到“禁忌症”中。

毒理研究

随着对受己烯雌酚影响子女的跟踪研究不断深入，以及分子生物学研究的深入，己烯雌酚毒理和致畸作用机理逐渐明晰。^[21]

己烯雌酚的毒性和代谢速度慢相关，人体内雌激素过高会导致很多问题，比如蜘蛛痣。而雌激素灭活主要靠肝脏，所以很多肝病都会表现出雌激素升高的症状。己烯雌酚的结构比雌二醇难代谢的多，对肝脏的影响更严重，同时过量的雌激素还会引起心血管方面的问题。不过这些和己烯雌酚的致畸作用相比仅是边角料。FDA在1947年批准孕妇使用己烯雌酚时，就是忽视了它对胎儿的影响。

利用雌激素受体基因敲除动物进行实验后，研究者发现己烯雌酚的毒性需要雌激素受体的结合和激活。因此，己烯雌酚损伤主要出现在富含雌激素受体的组织中。己烯雌酚以非常高的亲和力与雌激素受体结合，并与靶组织形成复合物。然后复合物内化到细胞中并易位至细胞核。一旦进入细胞核，己烯雌酚可能会直接与细胞DNA结合并导致突变和计划外的DNA合成。

J Steroid Biochem Mol Biol. 2011 Nov;127(3-5):276-81. doi: 10.1016/j.jsbmb.2011.08.009. Epub 2011 Aug 26.

简单地说，己烯雌酚和雌激素受体ER的结合太牢固了，导致这种芳香族化合物可能进入细胞核，导致突变，形成所谓的“遗传毒性”。

上面的图中己烯雌酚代谢产物对DNA的影响似乎是普遍的，但己烯雌酚对胎儿最常见的致畸作用都在于雌性和雄性生殖器官中，除了己烯雌酚和雌激素受体的相互作用外，这种特异性还和它的致畸机制相关。

正常情况下的基因表达。G.H. Perdew, … J.M. Peters, in Comprehensive Toxicology, 2010

上图描述的是HOX基因调节女性生殖道的发育。HOX基因（HOXA9–A13）通过包括ER在内的核激素受体进行激素调节，并在胚发生过程中通过穆勒管（副肾上腺）表达。相关表达在空间上受到HOXA9表达的控制，该HOXA9表达发生在米勒导管的后端，导致输卵管的发育。HOXA10与HOXA11共同发出子宫发育信号。宫颈发育主要由HOXA11决定。HOXA13则和yd发育相关。

己烯雌酚的影响。

对产前己烯雌酚暴露后的HOXA表达的分析表明，HOXA9，HOXA10和HOXA11的分布发生了变化。把两张图放一起能看出明显的后移。

左边是雌二醇，右边是己烯雌酚。

通常存在于发育中的输卵管中的HOXA9发生后移，从而在发育中的子宫内表达。可以认为，这种变化是在己烯雌酚子代中观察到的特征性狭窄T型子宫畸形的原因。

同样，在子宫内暴露于己烯雌酚会促进HOXA10和HOXA11的后移。这两者结合通常可以定义子宫组织，但是己烯雌酚可以促进新生子宫颈和yd内的表达，从而导致罕见的CCA。以上的基因突变是可能遗传的。

后续影响

1990年代，批准的己烯雌酚适应症是绝经后妇女的激素治疗和晚期前列腺癌等激素相关癌症。1997年，美国最后的己烯雌酚生产厂家礼来公司停止制造和销售己烯雌酚。

至2010年，我国药企全面停产了己烯雌酚^{[22]，之后己烯雌酚基本只作为兽药使用。到2019年末，根据“农业农村部公告 第250号”，己烯雌酚被列入食品动物中禁止使用的药品及其他化合物清单[23]。}

但有报道指出，由于价格便宜合成简单，一些国家还在生产和使用该药物，作为更年期激素补充治疗等疗法的药物。除了美白丸的争议外，之前有报道指出，一些所谓的“泰国神药”中会添加己烯雌酚^[24]。

所谓“泰国神药”里什么都敢加也不是秘密了，还是尽量避免接触这些东西吧。

己烯雌酚还使环境激素的问题得到了重视，环境激素对民众健康和社会发展的影响开始摆上台面。

国内最知名的环境激素事件应该就是上图的塑化剂风波了，可惜这事件没有像己烯雌酚事件一样，有长期的病理学调查。恐怕是因为根本不知道影响了多少人吧。

反思

己烯雌酚从发现到作为药物不到5年，缺乏严谨的药物不良反应研究和未研究基因毒性就提供给孕妇使用，这两点是该事件中FDA主要被诟病的地方。虽然因为和反应停事件（1960s发现己烯雌酚导致的CCA，而反应停事件是1950-1960年左右）的重叠导致了处理结果有相近的地方，但影响还是很大的，比如新药对胎儿的影响被纳入药物毒理学的研究中。

上面提到的书Worse than the Disease: Pitfalls of Medical Progress 花了60页左右的篇幅，分析己烯雌酚事件中药物监管的漏洞，本文很多地方参考了这本书的内容，最后作者写道：

当我们事后诸葛亮似的回顾整个事件时，会发现其实在悲剧发生之前和之时，有很多的人提出了各种各样的警示，然而己烯雌酚还是突破了每一道防线。这表面上是由于资本的运作使己烯雌酚这么一个不完美的产品推给了消费者，其实还有对新生事物的过度期待和盲目支持。

目前关于DES daughters/sons的研究有很多，包括生理和心理的研究，因为经常有争议性内容，比如“DES后代”患其他癌症的概率会不会升高，性心理性取向会不会受影响等，不同的研究结果经常是相悖的，在此就不多说了。

由于己烯雌酚的遗传毒性，很多国家建立专门的研究机构跟踪调查己烯雌酚受影响者后代的健康情况，同时受害者也自发成立了自救会，1977年第一起关于己烯雌酚的诉讼案后，相关的个人/集体诉讼案持续至今^[25]。

搜索文献时看到了一些国内的案例，比如曾有给男性使用己烯雌酚治疗痤疮的报道……

希望类似己烯雌酚事件的悲剧不再重演。同时希望相关人员能对未知的风险保持警惕，不因为要鼓励“新生事物”或保留“已形成传统的事物”就忽视可能的危险。

如果在1938年论文发表后进行详尽的毒理学研究，如果听从医师建议，不在1947年批准预防流产的应用，如果1953年发现己烯雌酚没有安胎作用时立刻停止使用这种药物……当然，没有那么多如果。

补充：

1，顺路说一些其他的药物不良反应事件。

汞剂，比如给婴儿使用甘汞做驱虫/轻泻药（毒物科普：汞里提过）；非那西丁严重肾损伤；氨基比林引起的严重白细胞减少；二硝基酚、三苯乙醇引起白内障；磺胺酏剂使用二甘醇代替乙醇导致肾衰竭；法国医生有机锡治病导致中毒性脑炎。在毒物科普：有机锡化合物及其毒理里提过。国内则出现过乙双吗啉白血病事件。

2，芪（qí），1980年中国化学会的《有机化学命名原则》之前，有一版命名方法收录了均苯二乙烯母体。这一版草字头表示芳香性，五个碳有芳香性叫“茂”读“戊”，六个碳有芳香性叫“芑”读“己”，这个破坏汉语读音的规则果断被1980原则放弃了，茂也回归读mào了，“二茂铁”就是这么来的。

3，我之前看到某种药物有这个功能又有那个功能，总觉得和姜黄素一样是污染测试环境测错了，或者为了药理强行加的。直到某次遇到一位健身同时又想祛痘的物理系同学，他知道我和另一位朋友一个化学专业一个药学专业后，便说医生给他开的是维A酸类，但他到网上一查看到这药可能导致抑郁，想着科研压力大就去wb咨询，被推荐了“天然植物提取”的xxx。他说他感觉皮肤是好了，但也开始觉得“力不从心”了，不知道为什么。我学药学的朋友搜了下文献后就把相关文章发给了他。

这小伙的经历告诉我们应该听从专业医师的意见，别在网上身份不明的网友那儿寻医问药。

《丹参酮药用进展分析》，严荣

之前的文章：

• 毒物科普：有机锡化合物及其毒理
• 毒物科普：铊为什么有毒
• 毒物科普：汞
• 毒物科普：MPTP及其他
• 毒物科普：镉——平凡的重金属
• 毒物奇案：锑和“茶杯少年”格雷厄姆·扬

参考

1. ^题图来自：曾北危, 姜平. 环境激素. 化学工业出版社, 2005.
2. ^2012年加入，目前是一类致癌物表中的38位。
3. ^http://www.kylnews.com/article/index/id/85280.html
4. ^http://www.moa.gov.cn/gk/tzgg_1/gg/202001/t20200106_6334375.htm
5. ^https://www.cdc.gov/des/consumers/index.html
6. ^本文的灵感来源于和一位在药物研究所的同学的讨论，他的研究所非常专业，能讲的药物故事基本都讲了，当时也是想了很久才想到了这个在国外盘点中看到的例子。
7. ^一个说法是人体内有实验鼠没有的能使这个化合物手性翻转的酶，所以动物实验没发现，后来发现兔子会有类似的症状，因此把兔子纳入了药物实验要求
8. ^也因为环境雌激素种类太多，很多有机污染物都会影响人体激素平衡，比如当年塑化剂（增塑剂）时间中的DEHP邻苯二甲酸二(2-乙基己基)酯就是是环境雌激素。
9. ^Dodds E C , L. GOLDBERG, W. LAWSON & R. ROBINSON. OEstrogenic Activity of Certain Synthetic Compounds[J]. Nature, 1938, 141(3562).
10. ^steroid直译应该是“类固醇”，而“甾”zāi是个象形字，指结构中有四个环三个取代基
11. ^芪在中文命名法中不作为母体，所以认为是二苯取代的己烯衍生物。
12. ^2017年也被归为一类致癌物，同样是雌激素受体α介导的毒性
13. ^现在看到可能会想有没有AIE（聚集诱导发光）效应
14. ^https://link.springer.com/article/10.1385/ENDO:15:2:165
15. ^^{abcDutton, Diana B. (1988). Worse than the disease: pitfalls of medical progress. Cambridge: Cambridge University Press. ISBN 0-521-34023-3.}
16. ^ Meyers, Robert (1983). D.E.S., the bitter pill. New York: Seaview/Putnam. ISBN 0-399-31008-8.
17. ^在我国己烯雌酚的这个应用持续到2010年己烯雌酚全面停产前。
18. ^https://diethylstilbestrol.co.uk/
19. ^https://journalofethics.ama-assn.org/article/diethylstilbestrol-des-pregnancy-treatment-promising-widely-used-therapy-unintended-adverse/2015-09
20. ^https://baike.baidu.com/item/%E5%B7%B1%E7%83%AF%E9%9B%8C%E9%85%9A/5942447?fr=aladdin#reference-[4]-327810-wrap
21. ^https://www.sciencedirect.com/topics/chemistry/diethylstilbestrol
22. ^http://news.pharmnet.com.cn/news/2010/08/06/304333.html
23. ^http://www.moa.gov.cn/gk/tzgg_1/gg/202001/t20200106_6334375.htm
24. ^http://fashion.sina.com.cn/d/ft/2013-06-24/232015378.shtml
25. ^https://diethylstilbestrol.co.uk/bichler-v-willing/