1. 臨床背景

因為創傷或者手術，骨組織周圍的軟組織撕脫或者剝離需要重新附著在骨組織。在早期的軟組織重新附著的手術方案中，大多數手術需要先做一個骨性通道，在骨性通道中穿過相關縫線或者鋼絲來對軟組織進行固定。這種傳統的技術叫做穿骨道，類似我們傳統的納鞋底的方法。

這種穿骨道的軟組織修復往往需要更大的手術切口，而且不適合細小的和空間狹窄的組織結構修復。當時的植入物往往是金屬的，除瞭不能很好地應用在解剖位置外，大多數由於組織反應問題需要二次手術取出。從臨床需求角度出發，誕生瞭帶線錨釘。早期的帶線錨釘並沒有集成縫線，釘子的設計是用來固定相關縫線。而錨釘材料廣泛地涉及到鈦合金、高分子材料和聚左旋乳酸（PLLA）可吸收材料。早期的帶線錨釘使用的縫線是PET（聚酯）材料。隨著帶線錨釘的普及應用，作為帶線錨釘核心性能的縫線越來越成為整個錨釘最重要的性能。早期大量的帶線錨釘失效主要是縫線的斷裂。

2. 產品註冊分析

產品屬於III類醫療器械，分類編號為“13-02-01運動損傷軟組織修復重建植入物”。

目前已經上市的可吸收帶線錨釘有五款。分別是以下：

註冊證編號國械註進20163130140

註冊人名稱銳適公司Arthrex，Inc.

產品名稱帶線可吸收錨釘BioAbsorbable Suture Anchor

結構及組成/主要組成成分產品由骨螺釘、縫線和骨螺釘連接桿組成。骨螺釘由符合YY/T 0061標準規定的左旋聚乳酸材料制成;骨螺釘穿線孔由符合YY/T0660標準規定的聚醚醚酮材料制成;縫線由聚乙烯材料制成;連接桿(與人體接觸部分)由符合ASTM-F899標準的630，631或304不銹鋼材料制成。滅菌包裝。

適用范圍/預期用途適用於肩、膝、足/踝、肘關節的軟組織固定。

註冊證編號國械註進20153131312

註冊人名稱德培依運動醫學股份有限公司DePuy Mitek

產品名稱帶縫線可吸收錨釘Gryphon BR- Gryphon Biocryl Rapide Suture Anchors

結構及組成/主要組成成分該產品由錨釘，Orthocord縫線及插入器組成，帶縫線可吸收錨釘預載在一個一次性插入器組合件上，用於將一股或兩股 2 號縫線固定至骨骼。錨釘的材料是由70%的聚L-乳酸-乙醇酸共聚物PLGA (Poly (L-lactide-coglycolide)polymer/ PGA）和30%的磷酸三鈣（TCP）復合而成的材料制成。其中PLGA由85% 的PLLA和15%的 PGA組成。Orthocord縫線，由染色的可吸收性聚對二氧環己酮 (PDS）和未染色的不可吸收性聚乙烯構成。插入器與人體接觸部件的材質為符合

適用范圍/預期用途該產品適用於：肩關節：肩袖損傷修復、班卡特修復、SLAP損傷 修復、二頭肌肌腱固定、肩鎖分離修復、三角肌修復、關節囊移位或關節囊孟唇重建；足/踝：外側固定、內側固定、跟腱修復；膝：內側副韌帶修復、外側副韌帶修復、後斜韌帶修復、骼脛束固定；肘：二頭肌肌腱再附著、尺側或橈側副韌帶重建；髖：關節囊修復、髖臼唇修復。

根據《免於進行臨床試驗醫療器械目錄匯總》，常規的“不可吸收帶線錨釘”已經免於進行臨床試驗，但由於申報產品為鎂金屬材質，不屬於豁免目錄產品，故開展此臨床試驗。

申報產品不屬於豁免目錄產品，同時不同生產商之間的技術存在差異。根據根據《決策是否開展醫療器械臨床試驗技術指導原則》：“申報產品雖然不屬於高風險醫療器械，但為新型醫療器械，原則上應開展臨床試驗。”因此，該產品無法通過豁免途徑或者同品種醫療器械臨床評價方式進行申報註冊，需要采用臨床試驗的方式進行申報註冊。

由於申報產品都具有技術創新性，建議申辦方參考《創新醫療器械特別審查程序》申報創新醫療器械，這樣有助於更好的與CMDE提前溝通。目前申報創新的前提是可以提供人體預試驗數據。

申報產品可供參考的指導原則分別是：《肌腱韌帶固定系統註冊技術審查指導原則》、《可降解鎂金屬骨科植入物註冊審查指導原則》。

根據相關指導原則，該產品進行臨床試驗前需要考慮以下問題：

1、 醫療器械安全性和有效性評價研究應采用科學、合理的評價方法，其中臨床前動物實驗是重要手段之一，其主要目的是初步評價醫療器械的安全性、有效性和可行性。對於可吸收錨釘建議進行動物實驗，並提供實驗動物的選擇依據，提供與擬申報產品預期用途相對應的解剖部位應用的動物模型的建立依據，提供植入物尺寸、骨長入體積測量準確性的驗證資料（方法學建立的驗證資料），提供觀察時間點的確定依據，各觀察時間點的觀察結果，並論述材料降解與骨長入的匹配情況、周圍炎癥反應的情況以及肌腱韌帶固定效果並進行評價。動物實驗應在獲得實驗動物使用許可證的機構進行，並獲得相應福利倫理審查和監管。對於可降解鎂金屬骨科植入物產品在進行動物試驗研究時，需關註以下內容：（1）選擇的動物模型需代表該產品的適用范圍/適應證、推薦使用的解剖部位、與內固定和/或外固定器械配合使用、產品特有的使用方法。動物模型的設計需考慮動物骨骼自身修復能力對試驗結果的影響。除非適應證中包括骨骼發育中的兒童，通常動物模型應選擇骨骼成熟的動物。（2）可根據體外降解試驗評估產品的降解時間，以確定觀察期，其觀察期通常設置三個時間點：沒有或僅有少量降解、降解過程中（建議包括降解達到或超過50%質量損失的時間點）、組織反應達到穩定狀態或植入部位產品幾乎完全消失。（3）可將觀察指標分為常規安全有效性指標和降解行為相關指標。根據實驗目的和產品設計特征，在各觀察時間點選擇合理的影像學、大體解剖、新生骨生物力學性能以及組織學指標等進行研究；以此對產品植入後降解性能（質量損失、體積損失、氣囊形成、支撐力等），植入後部位的骨愈合情況進行評價。同時需關註動物試驗手術過程中植入物及配套器械的可用性。如適用，若產品中含非人體必需元素或人體內含量極低元素，在體內代謝途徑不明確，且易造成體內該元素總量發生較大波動，也可納入全身毒性及毒代動力學等生物相容性評價試驗的指標。

2、 對采用全新材料或具有新適應癥的產品（無同類已上市產品），還需在確證性研究之前，進行探索性試驗，以對新材料首次應用於人體的安全性和可行性進行評價。同時，便根據逐漸積累的結果對後期的確證性試驗設計提供相應的信息。探索性試驗應有清晰和明確的研究目標。雖然探索性試驗對有效性的確證有參考價值，但不能作為證明有效性的正式依據，需經過確證性試驗證實醫療器械產品的有效性和安全性。設計探索性試驗方案時建議註意以下幾點：①探索性試驗可為單個或系列試驗；②可在一或兩個臨床試驗單位進行，可不設立對照組；③受試人群的選擇應是適應癥目標人群中臨床癥狀簡單、耐受能力強、臨床操作安全的人群；④首次應用於人體試驗研究的探索性試驗的樣本量一般不應少於30例，初步觀察產品的安全性和可行性；⑤探索性試驗應以安全性評價為主要目的，同時也建議關註與有效性相關的指標，以便為確證性試驗提供參考；⑥探索性試驗中出現的任何不良事件應如實記錄，對於嚴重不良事件應按照法規要求及時上報；同時臨床試驗人員應當及時做出臨床判斷，采取措施，保護受試者利益；必要時中止臨床試驗。⑦探索性試驗結束後，申辦方應對數據進行統計分析後，進一步設計臨床試驗方案（確證性試驗或重新開展探索性試驗）。

3、 方案通常采用前瞻性、多中心研究、隨機對照、平行設計、盲法評估。試驗設計的類型可以考慮優效性試驗或非劣效試驗。由於已經有類似的可降解同類產品上市，根據《醫療器械臨床試驗設計指導原則》：“對於治療類產品，選擇陽性對照時，優先采用療效和安全性已得到臨床公認的已上市同類產品。如因合理理由不能采用已上市同類產品，可選用盡可能相似的產品作為陽性對照，其次可考慮標準治療方法。”在條件允許的情況建議選擇同類產品作對照，采用非劣效檢驗。如果條件不允許可以采用標準治療對照，即選擇不可吸收帶線錨釘進行對照，采用非劣效檢驗。不建議采用單組目標值法作為研究設計的形式。由於不可吸收帶線錨釘的療效已經足夠滿足臨床需求，不建議采用優效檢驗，可吸收帶線錨釘的臨床優勢可能需要長期的隨訪才能獲得。

4、 臨床試驗中，根據申報產品的材料成分及適用范圍選用相應的對照品。對照品應選擇有效性和安全性經過確證的產品，並提供對照品選擇的理由，宜優先選擇相同原材料和適用范圍的已上市同類產品。如果采用可吸收帶線錨釘作用對照，目前隻能選擇上述三款同類產品。

5、 在臨床試驗過程中需要確認申報產品型號的覆蓋性，原則上需要保證申報產品的所有型號做能在臨床試驗中使用到。如果存在特殊型號，則可能需要在產品取得註冊證後單獨進行單組目標值臨床試驗。

6、 可吸收帶線錨釘的適用范圍比較廣，且《肌腱韌帶固定系統註冊技術審查指導原則》提及：“鑒於肌腱韌帶固定系統產品覆蓋適用范圍較廣，涉及臨床試驗的應納入各適用部位病例。各適用部位或各病情的病例可進行合並統計，病例數及分配應滿足統計學要求且針對合並的適用部位或病情應給出可行性解釋，並對合並後的適用部位進行分層隨機及亞組分析。”但在實踐中，由於不同肌腱韌帶損傷部位的入排標準、損傷情況、疾病預後、康復治療、療效評價方式都不一樣，同時納入會導致方案設計復雜，難以兼顧各方面的訴求。特別是“病例數及分配應滿足統計學要求”，如果每個部位都要滿足這條標準，則需要各個部位單獨計算樣本量，然後將各部位的樣本量累計，其結果會導致臨床試驗的樣本量過大，試驗周期漫長。所以從可行性角度出發建議選擇其中一個有代表性的部位入組，這樣可以在有限的樣本量條件下盡可能科學的證明申報產品的臨床安全性和有效性。

7、 通過入選標準和排除標準確定臨床試驗的目標人群，需同時兼顧目標人群的同質性和代表性。納入標準的考慮因素可包括年齡因素（骨骼成熟患者）、性別、手術指征（如術前影像學診斷、臨床表現、保守治療情況等）、自願參加臨床試驗並簽署知情同意書等。排除標準的考慮因素可包括全身或手術部位局部感染、神經、肌肉及血管疾病、手術部位沒有足夠軟組織覆蓋、系統性或代謝性疾病、使用化療藥物、接受放射治療、系統性使用皮質類固醇激素、使用生長因子、長期使用鎮靜催眠藥（連續使用3個月以上）、長期使用非甾體類消炎藥（連續使用3個月以上）、脊柱惡性腫瘤、結構性植骨、對產品所用材料過敏、妊娠、精神疾病、藥物濫用、酗酒、不能保證在骨折愈合期間戒煙的患者、骨缺損體積較小可實現自身愈合的情形、研究者判斷不適合入選的其他情形等。

8、 對於觀察周期，《肌腱韌帶固定系統註冊技術審查指導原則》提及：“通常不可吸收類植入物的臨床試驗的隨訪持續時間一般不少於6個月，應確保產品植入後的組織反應達到穩定狀態。可吸收類植入物的臨床試驗的隨訪持續時間或者長於產品的降解時間，或者直至產品植入後的組織反應達到穩定狀態。”申報產品的觀察周期是否可以定為6個月決定於動物實驗或人體預試驗的結果，如果動物實驗或人體預試驗提及植入後6個月產品降解，或已經失去力學性能但肌腱韌帶損傷得以修復，則可以考慮觀察周期設置為6個月，否則建議設置為12個月。由於產品材料的創新性，建議對所有入組受試者進行長期隨訪以便在延續註冊時提供必要的長期安全性數據。

9、 目前臨床上對肌腱韌帶修復的評價多采用量表，臨床試驗主要評價指標的量表可以根據適應范圍、參考文獻進行選擇。具體的量表設計可以參考《骨科臨床療效評價標準》。由於方案涉及較多的評分量表，而量表評價存在較大的主觀性，建議與研究者溝通評價方式，避免受試者因理解不同導致評價出現較大偏差。

10、 可吸收帶線錨釘長期植入，其在體內的降解代謝、結構變化需要影像學數據進行評價，由於影像學數據的判讀存在一定的主觀性，建議對影像學數據采用第三方盲態評價的方式。

11、 選擇參研單位時，需要考慮參研單位的技術水平、人員配置、對照產品、術後幹預等。應確保除瞭幹預措施不一樣外，其他措施應保持一致，以避免上述原因對結果的影響。同時，術後康復方案也會在較大程度上影響受試者肌腱韌帶損傷的恢復，建議制定相應的SOP以指導臨床實踐。

12、 由於醫療器械療效的發揮在很大程度上取決於臨床醫生的操作水平，在設計臨床試驗方案前需要考慮制定相關SOP以盡可能減少人為操作的影響。比如，操作SOP、影像學檢查SOP。必要時申辦方應在臨床試驗前確認研究者對手術器械操作的掌握水平。

13、 應根據統計學原則確定試驗例數，以確保所申報器械將能在臨床使用條件下充分發揮作用。樣本量的大小應根據受試產品的具體特性、主要有效性（或安全性）評價指標及其估計值、顯著性水平、研究把握度以及臨床試驗比較的類型來確定。應在臨床試驗方案中明確給出具體的樣本量計算公式及其來源出處，說明計算過程中所采用的所有參數及其估計值。建議根據下列五個方面確定所需要的樣本量，即：①擬采取的試驗設計類型（常分為單組設計、配對設計、成組設計、單因素多水平設計、交叉設計、析因設計、重復測量設計等）；②擬采取的比較類型[常分為差異性檢驗（又分為單、雙側檢驗）、等效性檢驗、優效性檢驗和非劣效性檢驗]；③允許犯假陽性錯誤的概率（通常不超過0.05）和犯假陰性錯誤的概率（通常不超過0.2，1-被稱為檢驗效能）；④主要評價指標的性質[通常分為定量的、定性的（又分為二值的和多值有序的）]和有關的基礎數據及有臨床意義的界值；⑤應考慮20%以內的脫落率。對於非劣效和等效性試驗，還應給出具有臨床意義的非劣效界值和/或等效性界值，若為優效性試驗，需要給出優效性界值。采用定性評價指標非劣效性檢驗方法對比時，非劣效界值的制定建議不超過10%。采用定量或半定量評價指標非劣效性檢驗方法對比時，非劣效界值的制定建議不超過對照產品療效標準差的1/2～1/5。

14、 假設本臨床研究選擇肩袖撕裂，采用平行陽性對照臨床驗證設計，以術後第12個月的Constant量表評分為樣本量估算的依據。經查閱文獻“Rt B, J C, N B, et al. A prospective randomized clinical trial comparing arthroscopic single- and double-row rotator cuff repair: magnetic resonance imaging and early clinical evaluation.[J]. American journal of sports medicine,2009(4).”，20例肩袖撕裂（10mm~45mm）的受試者采用帶線錨釘進行單排縫合（Single Row）固定，術後1年Constant評分為77.8±9分。假設本試驗結果與文獻報道一致。本試驗采用非劣效檢驗。設定參數如下：α=0.025（單側），β=0.2，δ=5，試驗組與對照組比例為1:1。采用計量資料非劣效檢驗樣本量估算公式進行計算，每組至少需要樣本為51例。考慮20％的病例脫落率，每組樣本量擴大至64例，最終兩組共需入組128例樣本。

15、 數據分析時應考慮數據完整性，所有簽署知情同意並使用瞭受試產品的試驗對象必須納入分析。對於偏離或違反方案及有關數據剔除等處理必須有科學依據和詳細說明。

16、 臨床試驗數據分析應基於不同的分析集，通常包括全分析集（Full Analysis Set, FAS）、符合方案集（Per Protocol Set, PPS）和安全集（Safety Set, SS），研究方案中應明確各分析集的定義。主要研究終點指標的分析應同時在全分析集和符合方案集上進行；對於基線情況描述和次要終點應在全分析集的基礎上進行；安全性指標分析應基於安全集。

17、 不能僅將p值作為對主要研究終點進行評價的依據，統計結果需采用點估計值及相應的95%置信區間進行表達。隨機對照設計的試驗宜給出試驗組和對照組有效率的差值及其95%置信區間。多中心臨床試驗主要終點的組間比較分析時還應當考慮中心效應。

18、 為評估器械的安全性，建議申辦方提交使用該器械時觀察到的所有不良事件，無論患者是否提前退出臨床研究。

19、 報告不良事件發生例數及所占比例，並進行組間比較。同時，詳細描述各組病例出現的全部不良事件的具體表現、程度、發生原因及其與試驗產品的相關性。

20、 明確所有試驗對象是否全部完成隨訪，完成隨訪試驗對象是否均納入統計，失訪試驗對象需明確失訪原因，且分析可能對研究結果產生的影響。