KRAS 是實體瘤中最常見的癌基因之一，約 30% 的腫瘤存在 KRAS 突變。KRAS基因全稱Kirsten大鼠肉瘤病毒癌基因同源物（Kirsten rats arcomaviral oncogene homolog）是人類發現第一個癌基因。它對應控制的KRAS蛋白是一種比較小的蛋白質，分佈在細胞膜的內側，這與細胞的生長、分化、增殖等過程息息相關。KRAS基因突變引起的腫瘤非常廣泛，比如肺癌、結直腸癌、乳腺癌、胰腺癌、肝癌、甲狀腺癌等常見，本文的後半部分治療主要以非小細胞肺癌為例。KRAS既然這麼普遍為什麼靶向藥這麼少呢？

剛剛我們也說瞭，KRAS蛋白分子較小，難找到與小分子藥物結合的位點，且KRAS對GTP的親和力極強，難有藥物可以與GTP競爭，此外，KRAS 除驅動腫瘤發生發展外，也是正常細胞活動所需蛋白，靶向突變型KRAS活性位點的小分子往往還抑制野生型KRAS活性。所以，KRAS 人類研究瞭四十年，就上市瞭一個隻針對KRAS G12C的藥物AMG 510，其他的都還在研究當中。另外無論原發的還是用藥後繼發的KRAS基因突變均可能導致EGFR、ALK、ROS1、RET、HER2等靶向藥物效果不佳。KRAS基因的突變形式KRAS基因目前致病性的突變形式主要是點突變和擴增。什麼是點突變呢？比如KRAS基因G12C突變，就是點突變，其中G代表氨基酸甘氨酸（Glycine）的縮寫，C代表氨基酸半胱氨酸（Cysteine）的縮寫，即KRAS基因對應的KRAS蛋白第12位氨基酸由原來的甘氨酸變成瞭半胱氨酸，突變之後的KRAS基因就如原來說的像“打瞭雞血的引擎”不斷給細胞釋放信號——咱們要增殖分裂瞭，趕緊幹活，導致細胞惡性增殖，引起腫瘤的發生。什麼又是基因擴增呢？人體是二倍體，正常情況下每個細胞的KRAS基因隻有兩個，一個來自父親一個來自母親，擴增就是該基因數量變多瞭，原來的兩個變成5個、10個或者更多，更多的KRAS基因可能會導致細胞產生很多KRAS蛋白，有很多KRAS蛋白存在的情況下，一點點外來的信號可能會被放大，本來“兩個引擎”推動細胞分裂，現在有很多很多“引擎”同時推動細胞分裂，分裂大大加快，促進腫瘤細胞快速分裂狀態的維持。KRAS基因突變的檢測方法傳統方法PCR（聚合酶鏈式反應）（如圖），經常會把幾種不同的KRAS基因的突變類型放在一起測，統一出一個陽性結果，表示KRAS基因有突變，但能吃什麼藥未知，比如KRAS G12C已經有明確的藥物審批瞭，報告顯示不出來，能不能吃不知道。針對KRAS基因擴增，目前常見的PCR法是測不出來的，因此整體推薦二代測序（NGS）法來測KRAS一步到位。

燃石基因對於KRAS突變做出的詳細描述接下來看看晚期KRAS基因突變的非小細胞肺癌的藥物治療情況，因為靶向藥太局限所以感覺難度明顯增加。先看指南如何治療

無論是國內的CSCO指南還是國外的NCCN指南，目前一線推薦方案主要是考慮化療或者化療聯合免疫治療聯合或不聯合上抗血管藥物（即上面提到的按照無驅動基因的情況來治療），二線或者二線之後可以考慮用靶向藥物sotorasib（AMG 510）來治療。KRAS基因突變在歐美人群中比例較高約25% ，而中國人群中這個比例約12%。從眾多數據來看，肺癌中單純的KRAS G12C突變在中國人群中的比例約3-4%左右，應該沒有ALK融合的總體比例高，實際觀察中也確實如此。其他KRAS基因突變，如KRAS G12D、KRAS G12V、KRAS G13D、KRAS G12R、KRAS G12A、KRAS Q61H及KRAS基因擴增等目前暫時還沒有審批靶向藥物。其中97%是第12號或者第13號氨基酸殘基發生瞭突變。其中最主要的是G12D、G12V、G13D這三種突變。

KRAS基因突變一線化療用培美曲塞、吉西他濱、紫杉醇類聯合鉑，三組ORR（客觀緩解率）無顯著差異，PFS（無進展生存期）分別是 6.4個月、4.9個月、5.6個月，如果選擇化療，培美曲塞聯合鉑類作為首選；而以上組合與貝伐珠單抗聯合不聯合比較，PFS無顯著差異；另外不同類型的KRAS基因突變對化療的反應類似，沒有顯著性差異；免疫單藥和免疫聯合化療對比，PFS分別是5.2個月和13.9個月，即免疫聯合化療比單純免疫的PFS更長；免疫單藥和免疫聯合抗血管對比，PFS分別是5.2個月和9.6個月，聯合組更好些。觀察結果：免疫治療和KRAS基因突變沒有沖突。但與KRAS共存基因治療效果不同：在NCLSC中，常見與KRAS共存基因為TP53、STK11（LKB1）和KEAP1/NFE2L2。其中STK11（LKB1）或KEAP1/NFE2L2共存突變患者總生存期明顯縮短，而TP53共存突變對總生存期沒有影響。KEAP1/NFE2L2突變是獨立的不良預後預測因子，而TP53或STK11（LKB1）突變與預後無關，臨床前研究顯示，KEAP1/NFE2L2突變對鉑類耐藥，導致含鉑化療方案療效較差。KEAP1/NFE2L2共存突變的KRAS非小細胞肺癌患者對PD1/PD-L1免疫治療響應也較差，且STK11（LKB1）突變患者中共存KEAP1/NFE2L2突變的比例較高（沒有列舉可能與檢測基因數量有關）。

• KRAS突變（不和STK11/LKB1同時發生）和PTEN突變的患者，使用PD-1抗體的有效率可能高些。
• KRAS和TP53都突變的患者對抗PD-1抗體治療更加敏感，有效率高達33.3%。
• KRAS和STK11/LKB1都突變的患者，使用PD-1抗體的有效率隻有9.1%。
• KRAS突變，STK11/LKB1和TP53都不突變的患者，使用PD-1抗體有效率21.3%。KEAP1/NFE2L2突變對鉑類耐藥

下面是靶向藥物的療效效果01Sotorasib(AMG 510)：Sotorasib公佈在AACR的數據顯示，CodeBreaK 100研究納入的174例患者中位年齡64.1歲，女性占比52.3%。多數患者存在吸煙史（81.6%）和疾病轉移，90%以上的患者接受過鉑類化療和PD-1/L1免疫治療，82.8%的患者同時接受過以上兩種治療，中位治療線級為 2 。在研究設計上， sotorasib 960mg每日口服一次。02Adagrasib(MRTX849)：Adagrasib在2022 ASCO公佈的摘要數據顯示，KRYSTAL-1肺癌隊列納入的116例KRAS G12C 突變NSCLC 患者中位年齡64歲，65% 為女性。98.3% 的患者接受過免疫治療和化療，中位治療線級為 2 。研究設計上，Adagrasib的給藥方案是每天兩次（600mg，BID），主要終點和排定標準Sotorasib相同。有效性數據方面，sotorasib在2022 AACR公佈的2年隨訪數據顯示，隨著患者評估人群的擴大，ORR達到瞭40.7%，這一數字高於去年ASCO（37.1%，124例患者）和FDA的批準數據（36%，124例患者）。疾病控制率（DCR）和中位無進展生存期（mPFS）分別為83.7%和6.3%。中位響應持續時間為12.3個月，50.6%的響應患者在接受治療1年時響應仍在持續。而adagrasib的最新數據顯示，ORR為42.9%（48/112），疾病控制率為79.5%（89/112）；31名患者仍在接受治療。中位 DOR 為8.5 個月（95% CI 6.2–13.8），中位 PFS 為 6.5 個月（95% CI 4.7–8.4），中位 OS 為 12.6 個月（95% CI 9.2–NE）。OS中位總生存期、mPFS中位無進展生存期、ORR客觀緩解率、DCR疾病控制率、DOR緩解持續時間目前來說，Adagrasib早期顯示的高ORR和DCR率並未轉化為優勢的生存數據。盡管Adagrasib的ORR依舊略高於sotorasib（42.9% vs 40.7%）,DCR方面sotorasib超越瞭adagrasib。ORR和DCR任何一個單獨數據並不能代表療效優劣，對此應保持謹慎態度。副作用方面：Sotorasib在2021 ASCO和2022 AACR更新的兩次數據中顯示相似的結果，所有不良事件發生比例約為70%左右，3級及以上不良事件的發生率約為20%左右。Adagrasib在此次公佈116例患者的安全性數據顯示，不良反應的發生率為97.4%，≥3級TRAE為45.7%，2例5級TRAE和8 (6.9%)例患者因TRAE 停藥。總的來說，adagrasib的安全性與此前公佈的數據相似，嚴重不良事件的發生比例有所增加（45.7%vs 21%）兩傢藥品最常見不良事件為惡心、嘔吐、腹瀉、乏力、ALT升高、AST升高、血肌酐升高QT周期延長和貧血、堿性磷酸酶升高、腹脹腹痛、相關不良反應中有肺炎及心力衰竭的報道。(AMG 510)與(MRTX849)對比

03 VS-6766 NSCLC有效率67%，圍繞VS-6766這款藥物有一系列的臨床試驗正在開展VS-6766（RO5126766）是VerastamOncology公司從羅氏分公司Chugai購買的RAF/MEK抑制劑瞭，此前在一項FRAME Ⅰ/Ⅱ期籃子試驗（NCT03875820）的10例NSCLC患者中，與FAK抑制劑Defactinib一起顯示出活性。初步結果顯示，1例患者有PR，8例患者實現瞭SD，其中70%的患者接受瞭至少12周的治療，30%的患者接受瞭24周的治療。VS-6766與MEK抑制劑相反，VS-6766可同時阻斷MEK激酶活性和RAF磷酸化MEK的能力。這種獨特的機制使VS-6766能阻止MEK信號傳導，而不會代償性激活MEK。體外研究還發現，VS-6766聯合KRAS G12C抑制劑Sotorasib（AMG510）或Adagrasib （MRTX849）可以增強其抗腫瘤活性，延緩耐藥。而曲美替尼在增強Sotorasib療效方面的效果要差得多。

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其中，7例KRAS G12V突變非小細胞肺癌，VS-6766單藥治療4例，VS-6766聯合Defactinib治療2例，總有效率57%，9例KRAS突變低級別漿液性卵巢癌患者，其中6例G12D，2例G12V，1例G12A，總有效率56%，其中2例已經緩解維持2.5年以上，VS-6766與依維莫司的臨床也在進行臨床研究。

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VS-6766治療KRAS突變實體瘤的治療時間04 MRTX1133：首個公佈臨床前數據的KRAS G12D抑制劑MRTX1133是MiratiTherapeutics在Adagrasib基礎上，采用吡啶並嘧啶骨架進一步篩選和優化得到的一款選擇性非共價KRAS G12D抑制劑，不同於當前上市和臨床KRAS G12C抑制劑，MRTX1133實現瞭同時抑制活性和非活性的KRAS G12D蛋白，有望提供更高效的靶標抑制作用。體外模型中，MRTX1133也顯示瞭高效抑制活性和強大的抗腫瘤作用。在多種胰腺癌細胞移植模型中，MRTX1133不僅具備有效的單藥活性，也表現出潛在的聯合用藥趨勢。目前，國內企業僅加科思公開宣佈KRAS G12D抑制劑（JAB-22000）的研發進展。

臨床在研究已知KRAS非G12C突變怎麼辦？KRAS基因激活導致三個主要下遊通路信號傳導，分別為：MAPK激酶通路、PI3K-AKT-mTOR通路以及腫瘤侵襲和轉移誘導蛋白1(TIAM1-RAC)和RAS相關蛋白(RAL)通路。MAPK激酶通路：由RAS、RAF、MEK和ERK磷酸化組成，調節細胞周期和細胞增殖，在相關突變機制的作用下，可以促進細胞增殖和分化；PI3K-AKT-mTOR通路：PI3K通路在RAS突變中經常上調，從而促進細胞存活並增加其抗凋亡的能力；TIAM1-RAC和RAL通路：TIAM1-RAC通路參與細胞骨架重排和細胞遷移，RAL可促進細胞遷移以及RAS依賴性腫瘤生長。

研究發現，細胞周期蛋白（CDK4/6）和MEK信號通路有一定關聯，這兩個信號通路通常共同發生變化，為此研究者想到瞭將同時阻斷兩個信號通路的藥物一起來用。針對CDK4/6通路的帕博西尼和MEK通路的曲美替尼。胰腺癌、膽管癌患者經常會發現存在CDKN2A基因變異，但使用針對性的靶向藥物帕博西尼時，幾乎沒有什麼有意義的治療應答率。膽管癌往往10周之內就出現進展，而胰腺癌則是16周就出現進展。既然發現MEK信號通路與CDK4/6信號通路有相互關聯，那麼咱們就聯合用藥來看看。這一研究入組瞭9名惡性腫瘤患者。患者的中位年齡為65歲，主要為6名胰腺癌，大腸腺癌、胃腸道間質瘤和橫紋肌肉瘤各1名。所有患者中，激活CDK4/6信號通路的變異為CDKN2A或CDKN2B基因突變。而激活MEK信號通路的基因突變包含BRAF基因和KRAS基因，其中7個患者存在KRAS基因激活突變。其中還有5個患者有TP53基因突變，鑒於這個基因的無藥可以用，暫時不管它。患者整體的用藥劑量如下（比批準的用藥劑量要低），治療耐受性良好，未出現嚴重不良事件：

• 帕博西尼每天一次，每次75毫克。用藥三周後，停藥一周。
• 曲美替尼每天1毫克。

上述帕博西尼聯合曲美替尼治療，9個晚期實體瘤患者有2個病灶顯著縮小，達到瞭部分緩解。這兩個達到部分緩解的胰腺癌患者的無進展生存期達到瞭9.2個月和17.5個月。另外3個患者達到瞭大於6個月的病情穩定，疾病控制率達56%。在這一研究裡的6個胰腺癌患者，有33%達到瞭臨床部分緩解。最為重要的是一個胰腺癌可以達到17.5個月的病情無進展，這簡直是奇跡。在這些患者中，有三個患者還使用瞭其他藥物。一個胰腺癌患者使用貝伐單抗以及曲美替尼聯合帕博西尼的治療。另外兩名BRAF基因V600E的患者另外接受瞭達拉非尼的治療。一名胃腸道間質瘤使用達拉非尼聯合曲美替尼治療無效之後（獲益6個月），再次加上帕博西尼後無進展生存期延長瞭一年。

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曲美替尼聯合帕博西尼治療胰腺癌療效上圖是一個86歲的女性胰腺癌患者，她最初接受瞭吉西他濱聯合白蛋白紫杉醇的治療，病情進展之後使用曲美替尼聯合帕博西尼的治療。患者之所以這樣用藥是因為基因檢測發現有KRASq61h突變、CDKN2A/B基因缺失突變。這種用藥組合顯示瞭療效，腫瘤病灶縮小29%，維持臨床緩解狀態達到瞭9個月。這個案例讓我們也開始能接受或建議胰腺癌患者可以進行基因檢測，來明確可能的突變是否能用帕博西尼和曲美替尼的靶向藥物組合。盡管這個研究樣本數少，但結果是證實瞭是可以使用的。靶向藥物治療期間，穿插化療來延緩耐藥的作用。如果使用帕博西尼聯合曲美替尼治療部分胰腺癌等有效果，在治療期間穿插化療，是否可以讓患者獲益更好，這個問題也值得思考。實際上一些肺腺癌患者也在以往治療耐藥之後，采用瞭帕博西林聯合曲美替尼的治療方案，效果尚可，但有不同程度上副作用。一位KRAS 12A 的患者在化療免疫耐藥後使用靶向聯合方案兩個月腫瘤縮小，因副作用不耐受出現肝損、乏力、腹瀉而停藥。一位EGFR使用凱美納耐藥出現EGFRt790m突變換成奧西替尼的後再次出現KRAS12V突變，方案變成奧西替尼聯合曲美替尼和帕博西林，復查CT有效但是副作用不耐受，腹瀉、口腔潰瘍明顯，可見計量尤為重要。其他KRAS臨床總結如下：

任何未獲批的嘗試都需要謹慎，需要配合多項血液報告和影像檢查

臨床咨詢及基因報告解讀可加V信hope-0321掃碼也可添加

參考文獻：1. Chen H, Huang D, et al.The prevalence and real-world therapeutic analysis of Chinese patients with KRAS-Mutant Non-Small Cell lung cancer. Cancer Med 2022 Apr 082. Johnson ML, et al. Sotorasib versus docetaxel for previously treated non-small cell lung cancer with KRAS G12C mutation: CodeBreaK 200 phase III study. ESMO Congress 2022, LBA103. Pasi A. Jänne, et al. New Engl J Med, June 3, 2022. DOI: 10.1056/NEJMoa2204619