——肝臟自帶“不上腦的解酒藥”！科學傢發現肝臟可分泌FGF21，加速酒醒作用

即使心裡有數，知道喝酒對心血管、肝臟啥的都不好，很多人還是無法舍棄對於酒精的熱愛與執念。

酒桌上，醉酒現場簡直是遊戲《人類一敗塗地》照進現實，比如平地摔、大街上跨欄、金魚記憶、說話啊吧啊吧之類的，而更嚴重的酒精中毒癥狀則需要及時接受特殊處理。因此，不管是為瞭防止酒後誤事或出糗，還是為瞭健康著想，如何能夠方便快捷地快速醒酒、解除酒精中毒，成為一個迫切需要解答的難題。

近日，一篇發表在《細胞·代謝》期刊上的文章發現，肝臟不僅承擔著酒精代謝的重任，還會為大腦送去“醒酒藥”。

德克薩斯大學的David J. Mangelsdorf和Steven A. Kliewer及其同事們發現，飲酒時，肝臟分泌的一種稱為FGF21的激素具有解酒效果，註射FGF21治療可以使小鼠醒酒時間縮短大約50%。FGF21並不能加速乙醇降解，而是作用於大腦中的去甲腎上腺素能神經元，從而加速翻正反射喪失、平衡性下調等酒精中毒癥狀的恢復[1]。

文章於近日發表在《細胞·代謝》期刊上。

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FGF21是一種天然激素，由肝臟在饑餓、蛋白質缺乏、乙醇攝入等代謝紊亂情況下分泌。其中，對於人類來說，乙醇攝入能夠最有效地誘導肝臟分泌FGF21[2]。

已有研究表明，FGF21以一種未知方式穿過血腦屏障並作用於中樞神經元表達的受體KLB，從而抑制小鼠對乙醇的偏好並誘導飲水（防止脫水）[3,4]，意味著FGF21可能是身體抵禦飲酒危害的重要防線。

在這項研究中，David J. Mangelsdorf等人試圖深入探索FGF21在解酒中的作用。

首先，他們用乙醇口服灌胃野生型小鼠和FGF21表達缺失的小鼠（Fgf21-/-）。結果觀察到，與之前的研究結果一致，野生型小鼠在喝酒2小時後，血液中FGF21水平達到峰值。兩組小鼠都在被強行“勸酒”15-20分鐘時翻正反射（身體從異常體位恢復至正常體位的反應）喪失，即進入醉酒狀態。不過，野生型小鼠醒酒更快，翻正反射比Fgf21-/-小鼠早1.5小時恢復。

值得註意的是，從血液中的乙醇水平來看，不管是否正常表達FGF21，兩組小鼠在飲酒後的乙醇代謝速度沒有差異。

7b96f0dbb6100225ebf8ff99d5adb3b9有無FGF21不影響喝醉速度和酒精代謝速度，但影響醒酒速度

如果特異性敲除小鼠肝細胞的FGF21（Fgf21Alb），或者其位於大腦神經元上的受體KLB（KlbCamk2α），也可觀察到相似結果。這些表明，肝細胞分泌的FGF21通過作用於神經系統中的受體KLB，能夠加速醉酒小鼠的翻正反射恢復。

隨後，研究者們發現，FGF21治療可以使不同程度醉酒的小鼠血液中FGF21水平顯著提升，並幫助其提前恢復由酒精中毒引發的翻正反射喪失、身體平衡性下降的癥狀。較對照組相比，高度醉酒的野生型小鼠在腹腔註射FGF21之後醒酒時間縮短大約50%，劑量為1mg/kg時FGF21可發揮最佳療效，血液半衰期為1.3小時。

另外，FGF21治療可以救醒FGF21表達缺失的小鼠，卻仍然無法叫醒神經元KLB表達缺失的小鼠，再次說明FGF21通過作用於大腦神經元發揮解酒作用。

3d292a59a362f536c28ace7e9a3da7a7治療後，野生型小鼠、FGF21缺失的小鼠醒酒速度加快，而KLB缺失小鼠沒有

那麼，FGF21是如何為醉酒小鼠提供叫醒服務的呢？

通過給小鼠腹腔註射氯胺酮、地西泮、戊巴比妥等多種不同的鎮靜劑，研究者們發現FGF21並不能解除這些藥物的鎮定效果，而是專一地解乙醇的毒、恢復醉酒小鼠的翻正反射能力。

於是，在小鼠喝過酒2.5小時後，研究者們將其解剖，以進一步觀察FGF21到底對小鼠的大腦做瞭什麼。將野生型小鼠和Fgf21-/-小鼠對比發現，FGF21是藍斑核的去甲腎上腺素能神經元激活的關鍵因子。

沒有FGF21，去甲腎上腺素能神經元不會被激活

去甲腎上腺素是中樞神經系統中的重要神經遞質，主要由藍斑核形成。去甲腎上腺素可投射至幾乎整個大腦皮層，廣泛調節不同生物過程，比如作用於α1類和β類腎上腺素能受體以刺激覺醒[5]，如果選擇性刺激藍斑核則可以立即讓小鼠從睡夢回到現實中[6]。

進一步利用遺傳學技術敲除特定基因表達，以及使用藥物抑制去甲腎上腺素信號等方法，研究者們揭示FGF21叫醒醉酒小鼠的機制。簡單來說，FGF21通過直接作用於去甲腎上腺素能神經元表達的受體KLB，來激活神經元活性，誘導翻正反射的快速恢復，而不影響體內乙醇代謝速度。

總體而言，David J. Mangelsdorf和Steven A. Kliewer等人發現，在飲酒時，肝臟不僅有代謝酶來代謝乙醇，還會分泌一種能夠作用於大腦解除酒精中毒的激素，使用FGF21治療可以加速醉酒小鼠的平衡力和翻正反射的恢復。

FGF21到底是怎麼穿過血腦屏障的，這項研究並沒有討論。不過，研究者們揭示，大腦中的去甲腎上腺素能神經元參與醒酒過程，並提出或可以去甲腎上腺素能神經元靶點，來治療意識喪失和活動能力受損的急性酒精中毒癥狀。

當然，這項研究仍需要進一步的研究和驗證，以確定其在人類中的效果和安全性，以及在其它酒精中毒癥狀中的效果。但是，奇點糕已經大腦中有瞭畫面——未來酒桌上，飯前自己來針胰島素，飯後讓朋友幫忙來針FGF21，很配套

參考文獻：

[1]http://www.cell.com/cell-metabolism/fulltext/S1550-4131(23)00041-4#

[2]Desai, B.N., Singhal, G., Watanabe, M., Stevanovic, D., Lundasen, T.,Fisher, F.M., Mather, M.L., Vardeh, H.G., Douris, N., Adams, A.C., et al.(2017). Fibroblast growth factor 21 (FGF21) is robustly induced by ethanoland has a protective role in ethanol associated liver injury. Mol. Metab. 6,1395–1406. http://doi.org/10.1016/j.molmet.2017.08.004.

[3]Song, P., Zechner, C., Hernandez, G., Ca´ novas, J., Xie, Y., Sondhi, V.,Wagner, M., Stadlbauer, V., Horvath, A., Leber, B., et al. (2018). The hormone FGF21 stimulates water drinking in response to ketogenic diet andalcohol. Cell Metab. 27, 1338–1347.e4. http://doi.org/10.1016/j.cmet.2018.04.001.

[4]Schumann, G., Liu, C., O’Reilly, P., Gao, H., Song, P., Xu, B., Ruggeri, B.,Amin, N., Jia, T., Preis, S., et al. (2016). KLB is associated with alcoholdrinking, and its gene product b-Klotho is necessary for FGF21 regulationof alcohol preference. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 113, 14372–14377.

http://doi.org/10.1073/pnas.1611243113.

[5]Berridge, C.W., Schmeichel, B.E., and Espan˜ a, R.A. (2012). Noradrenergic modulation of wakefulness/arousal. Sleep Med. Rev. 16, 187–197. http://doi.org/10.1016/j.smrv.2011.12.003.

[6]de Lecea, L., Carter, M.E., and Adamantidis, A. (2012). Shining light on wakefulness and arousal. Biol. Psychiatry 71, 1046–1052. http://doi.org/10.1016/j.biopsych.2012.01.032.