肺動脈高壓是一種以肺血管系統顯著重構和肺血管負荷逐漸升高為特征的綜合征，導致右心室肥大和重構。如果不治療肺動脈高壓，右心室衰竭會導致死亡。肺動脈高壓目前的血流動力學定義為靜息時平均肺動脈壓高於 20 mmHg，通過右心導管插入術測量。由肺血管疾病引起的毛細血管前肺動脈高壓進一步定義為肺血管阻力升高至少 3 Wood 單位（WU），與孤立的毛細血管後肺動脈高壓相反，其中肺血管阻力小於 3WU單位且升高平均肺動脈壓升高是由於心臟左側的充盈壓升高。

肺動脈高壓 (PH) 的臨床分類。

幾種形式的肺動脈高壓分為五個臨床組（圖 1）。本綜述重點關註相對罕見的肺動脈高壓（第 1 組）。在瞭解肺動脈高壓的機制、自然病程和遺傳特征以及建立靶向治療方面取得瞭巨大進展。全面瞭解該綜合征的病理生理學很重要，因為診斷需要徹底的臨床調查以排除其他更常見的肺動脈高壓，治療基礎疾病應是主要目標。

肺動脈高壓的第一個解剖學描述歸功於von Romberg。然而，正是 Forssmann 於 1929 年首次對自己進行瞭人體右心導管插入術的出現，導致瞭 Cournand 和 Richards 在 1940 年代對心臟和肺循環的一系列生理學觀察。這三位研究人員因其開創性的工作於 1956 年獲得瞭諾貝爾生理學或醫學獎。在他富有啟發性的諾貝爾演講中，理查茲指出，作為他們集體工作的結果，“定義瞭許多形式和程度的失敗，並衡量瞭他們對治療的反應。”

1951 年，Cournand 和 Richards 的門徒 Dresdale 及其同事介紹瞭第一個不明原因肺動脈高壓患者的病例系列，定義為“原發性肺動脈高壓”在 1960 年代，在原發性肺動脈高壓流行之後，人們對這種疾病有瞭更多的認識，該病與食欲抑制劑阿米瑞克斯的使用有關。這促使世界衛生組織於 1973 年召開瞭第一次肺動脈高壓專傢會議，以規范原發性肺動脈高壓的臨床和病理命名，這是有組織的分類的首次嘗試。第一次和第二次關於肺動脈高壓的會議相隔25年，但此後每5年召開一次世界肺動脈高壓研討會（WSPH）。這些會議進一步完善瞭肺動脈高壓的分類，根據相似的臨床和病理結果以及治療反應分為五個不同的組。特發性肺動脈高壓已經取代瞭原發性肺動脈高壓這一術語，因為它與直接影響肺動脈血管系統的其他疾病具有血流動力學和臨床相似性，並且可以進行靶向治療。

認識到某些人對這種疾病（傢族性肺動脈高壓）具有遺傳傾向，這導致在編碼骨形態發生蛋白 (BMP) 受體 2 型 ( BMPR2 )的基因中發現瞭具有裡程碑意義的突變。由於 80% 的傢族性肺動脈高壓病例和高達 20% 的散發病例具有生殖系BMPR2突變，並且由於已經確定瞭各種基因的其他突變，因此術語傢族性肺動脈高壓隨後更改為遺傳性肺動脈高壓高血壓。

在本世紀的前二十年，由於對肺動脈高壓的興趣和理解日益增長，出現瞭一系列新型口服、註射和吸入藥物。這些藥物的開發遵循並基於各種進行良好的安慰劑對照研究（圖 1 ）。

全球健康問題

肺動脈高壓的患病率因 WSPH 組分類而異。肺動脈高壓（組 1）在西方國傢每 100 萬人口中影響 25 人（其中大多數是女性），年發病率為 2 至 5 例/百萬。這種疾病在老年男性中最為嚴重，盡管在這一人群中不太常見，後者更可能患有第 2 組疾病。對於肺動脈高壓分類中的其他組，患病率因病因和疾病狀態而異，但在世界范圍內很可能被大大低估。

許多廣泛存在的心肺系統疾病都並發肺動脈高壓，這大大增加瞭發病率和死亡率。由於先天性心臟病在世界范圍內的高患病率，特別是在發展中國傢，據估計，全世界每 100 萬人口中就有 25 例先天性心臟病相關的肺動脈高壓。瓣膜病和左側心臟病更為常見，全球有超過 1 億人可能因左側心臟病（第 2 組）而患有肺動脈高壓。

同樣，肺動脈高壓使慢性肺病復雜化，例如慢性阻塞性肺病（全球負擔，> 5 億例）和間質性肺病（估計發病率，10% 至 70%）；晚期疾病患者的患病率增加。14此外，超過 1.4 億人生活在高海拔地區（2500 米以上），但在高海拔地區或遷移到高海拔地區的人群中，慢性缺氧導致肺動脈高壓的患病率尚不清楚。此外，肺動脈高壓使高度流行的病毒感染（例如人類免疫缺陷病毒 [HIV] 感染）和寄生蟲病（例如血吸蟲病）以及血紅蛋白病（例如鐮狀細胞病和地中海貧血）復雜化；因此，在非洲、亞洲、南美洲和中美洲的低收入和中等收入地區，有大量患者受到影響。

因此，據估計，1% 的世界人口和高達 10% 的 65 歲以上的人患有肺動脈高壓。此外，這些人中有 80% 生活在發展中國傢，並且由於成本過高，缺乏批準的藥物，或獲得必要的醫療和手術支持的機會有限（例如，用於治療慢性血栓栓塞性肺動脈高壓 [組 4]），不太可能接受治療。

肺動脈高壓的病理生物學特征。

由於潛在疾病的多樣性，肺動脈高壓的組織學特征復雜多變。然而，該疾病具有共同的病理特征，例如遠端肺血管系統的三層重塑（圖 2），其中涉及內皮細胞和平滑肌細胞以及成纖維細胞的不受控制的生長和炎癥細胞的浸潤，這主要影響口徑為 50 至 500 μm 的前毛細血管。平滑肌細胞層也延伸到典型的非肌肉化遠端毛細血管。具有相似靜脈重構的毛細血管後血管可能涉及特定的綜合征，例如肺靜脈閉塞性疾病和肺毛細血管瘤病、硬皮病相關的肺動脈高壓、慢性血栓栓塞性肺動脈高壓以及血管重構的第 2 組心臟病在毛細血管後隔室。涉及小肌肉動脈的原位血栓形成長期以來被認為是由於血小板活化和內皮完整性喪失所致。

這些變化導致管腔變窄或小血管完全閉塞。叢狀病變可能由涉及支氣管動脈或血管滋養管穿透肺血管壁結構的吻合引起，是肺動脈高壓的常見特征（圖 2）。盡管剪切應力、缺氧、自身免疫現象、病毒感染、藥物和毒素或基因改變引起的內皮功能障礙可能引發過度血管收縮、炎癥和不受控制的細胞生長過程，但導致嚴重重塑的事件尚未明確。高度組織化的淋巴濾泡與肺動脈高壓病變、T 和 B 淋巴細胞浸潤以及與疾病嚴重程度相關的循環炎癥標志物並列的發現，再加上肺動脈高壓常常使自身免疫性或炎癥性疾病復雜化的事實，都有助於對炎癥在肺動脈高壓發病機制中的作用的實質性信任。

右心室

右心室功能是肺動脈高壓患者臨床結果和生存的主要決定因素。隨著肺動脈高壓的進展，隨著肺血管阻力增加5到10倍，右心室發生肥厚、心室擴張、脂肪沉積、纖維化和代謝改變。

右心室重構可能是適應性的，同心型肥厚，心肌微循環保存，心肌纖維化小;也可能是不適應性的，偏心型肥厚，微血管稀薄，氧供失衡，心肌纖維化。導致這種變化或在這兩種狀態之間轉換的機制尚不清楚，但可能涉及血管生成改變、從葡萄糖氧化到糖酵解和脂肪酸氧化的轉變以及線粒體生物能量學的改變。

作為評估右心室內在心肌功能和右心室-肺血管耦合的標準，帶高保真電導導管的壓-容環技術是有創技術，需要專門的技術。替代的非侵入性技術(超聲心動圖或心臟磁共振成像[MRI])仍然需要根據該標準進行驗證，盡管它們確實可以預測結果。右心室功能障礙的機制，目前缺乏針對右心室的治療方法，以及目前仍處於進展中的空白最近被強調。

女性的右心室射血分數優於無心血管疾病的男性，這歸因於性激素差異和對某些藥物(如磷酸二酯酶抑制劑和內皮素受體拮抗劑)的性相關反應。然而，還需要進一步的研究。

心肌細胞的體外研究提供瞭對心肌內在收縮能力的深刻認識，揭示瞭特發性或先天性心臟病相關肺動脈高壓患者的超收縮表型，這與硬皮病相關性肺動脈高壓患者的低收縮表型形成鮮明對比。這些發現與體內右心室收縮力測量相關聯，可能解釋後一組患者較差的臨床結果和較短的生存期。這些表型的分子基礎仍然缺乏研究。

遺傳特征

2000 年發生瞭重大突破，當時兩個獨立的組描述瞭BMPR2中的雜合突變，BMPR2是轉化生長因子 β (TGF-β) 超傢族的成員。這一突破，結合全基因組和全外顯子組測序等基因技術的進步，大大提高瞭我們對某些基因在肺動脈高壓發病機制中所起作用的理解。

BMPR2突變在大約 80% 的傢族性肺動脈高壓患者中被發現，男性和女性攜帶者之間的外顯率不同，並且在高達 20% 的散發性疾病患者中被發現。遺傳性出血性毛細血管擴張癥傢族中ACVRL1（編碼激活素 A 受體類型 II 樣 1 [也稱為激活素受體樣激酶 1]）和ENG（編碼內皮糖蛋白）中的突變，該綜合征偶爾並發肺動脈高血壓，緊隨其後。ACVRL1 和內皮糖蛋白均通過二聚化參與 BMPR-II 信號傳導（圖 2）。

對大量肺動脈高壓患者的進一步分析發現，在編碼轉錄因子 SMAD1、SMAD4 和 SMAD9 的基因中存在額外的突變，復雜 BMPR-II 下遊信號的部分，以及傢族中對BMPR2突變，包括編碼小窩蛋白 1 ( CAV1 ) （用於共定位 BMP 受體）的基因和編碼鉀通道亞傢族 K 成員 3（KCNK3）的基因，涉及膜電位維持和肺血管語氣。TBX4 中的突變（編碼 T-box 轉錄因子 4），一種與小髕骨綜合征相關的基因，在一些有智力障礙和營養不良特征的兒童、他們的一些父母以及另外一小群患有肺病的成人中檢測到。動脈高血壓。BMPR2突變在大隊列中占主導地位（圖 S2）。其他新突變涉及ATP13A3（編碼 ATPase 13A3）；SOX17，編碼 SRY-box，是先天性心臟病相關肺動脈高壓的主要危險因素）；AQP1（編碼水通道蛋白 1）；和GDF2（編碼生長分化因子 2，也稱為 BMP9）。

EIF2AK4 中的雙等位基因突變（編碼真核翻譯起始因子2 α 激酶 4）已在遺傳性肺毛細血管瘤病52和肺靜脈閉塞性疾病53以及高達 25% 的這些疾病的散發病例中報道。最近，在一大群肺動脈高壓患者中報道瞭TET2 的種系突變，它編碼10-11易位 (tet) 甲基胞嘧啶雙加氧酶 2，這是 DNA 去甲基化的關鍵酶。

不能高估改變的 BMPR-II 信號在肺動脈高壓發病機制中的作用。大多數發現的突變涉及BMPR2或編碼蛋白質的基因，這些蛋白質與 BMP 或 BMPR-II 信號傳導形成復合物或相互作用（圖 2）。BMPR-II 功能喪失導致內皮功能障礙和增殖和凋亡之間的平衡改變，這是肺動脈高壓的特征，這解釋瞭對旨在增加 BMPR-II 表達或配體水平的治療越來越感興趣，正如在臨床前模型中所嘗試的那樣BMP9 管理。

臨床醫生有道德義務將任何現有的遺傳狀況告知患者及其傢屬，特別是在特發性或遺傳性肺動脈高壓、肺靜脈閉塞性疾病或肺毛細血管瘤病和先天性心臟病相關肺動脈高壓的情況下。應考慮對可能是突變攜帶者的傢庭成員及其後代的影響，以及多學科專傢團隊的篩查、遺傳和心理咨詢以及患者教育。幾種負擔得起的技術和平臺可用於同時探測多個基因。

基因檢測有望通過特定目標進一步瞭解疾病並改善治療，是多項國傢和國際合作研究和美國國立衛生研究院贊助的 PVDOMICS（肺血管疾病表型組學）計劃的一項任務。

診斷

病史和體格檢查

肺動脈高壓的癥狀是非特異性的（勞力性呼吸困難、疲勞、胸痛和體液瀦留，以及晚期病例的暈厥），這導致在許多情況下診斷大大延遲。存在潛在疾病，如 HIV 感染或肝臟或結締組織疾病，或有藥物或毒素接觸史，應高度懷疑肺動脈高壓（圖 1）。主要的診斷挑戰是排除其他形式的肺動脈高壓，其管理應主要關註基礎疾病，因此必須考慮左側心臟病或慢性肺病的危險因素或癥狀。

提示肺動脈高壓的體格檢查結果包括第二肺音增加、三尖瓣反流雜音和右心室液體超負荷的證據（例如，頸靜脈壓力增加和足部水腫）。其他發現可能表明肺動脈高壓的潛在原因，包括慢性肝臟或風濕病的後遺癥。

疑似 PH 的診斷策略。

經胸超聲心動圖 (TTE) 是最重要的篩查測試（圖 3），它提供瞭衡量疾病流行、原因和嚴重程度的措施。這些措施包括擴大右側腔室；三尖瓣關閉不全的存在和嚴重程度，可以估計右心室收縮壓；心包積液的存在；由於右心室容量和壓力超負荷引起的異常室間隔偏差。TTE 還可以識別左心室收縮或舒張功能障礙和瓣膜異常，這些發現將重點轉移到第 2 組肺動脈高壓上。

除瞭全血細胞計數和代謝組之外，抗核抗體滴度的測量和 HIV 血清學檢測可能有助於分別發現特定的潛在疾病，例如結締組織疾病或 HIV 疾病。血清 N 末端利鈉肽水平作為非特異性心臟生物標志物測量，可納入風險分層（見下文討論），因為該值與肺動脈高壓的嚴重程度相關並可用於預測生存。

胸片可能提示心臟擴大和肺動脈擴張，以及肺實質或胸壁異常。常規進行胸部計算機斷層掃描 (CT) 以排除實質疾病。通氣-灌註掃描在臨床流程中仍然必不可少，因為正常灌註使慢性血栓栓塞性肺動脈高壓 (CTEPH) 成為不太可能的診斷。胸部 CT 血管造影雖然被認為不如通氣-灌註掃描敏感，但可能會顯示慢性血栓栓塞性疾病的跡象，例如充盈缺損或先前血栓形成的楔形或不規則線性陰影。它還有助於確定病變的手術可及性，並可以排除其他診斷（例如，肺動脈狹窄或腫瘤和纖維化縱隔炎）。

肺功能檢查可能提示阻塞性或限制性肺病。肺的單次呼吸一氧化碳擴散能力通常在肺動脈高壓中降低，可以與其他臨床發現和 TTE 發現（右心房擴大和三尖瓣反流速度）一起納入循證策略檢測患有硬皮病譜系疾病的無癥狀患者的肺動脈高壓。心電圖對於尋找心房或心室肥大的證據、缺血性心臟病的跡象或心律失常很重要。

心臟 MRI（圖 S3）是右心室評估的標準，因為它可以準確測量心腔解剖結構和體積、質量、功能和流量，以及心肌灌註。沒有廣泛使用，它越來越多地用於具有診斷和管理肺動脈高壓專業知識的中心。其他仍處於研究領域的先進成像技術包括三維超聲心動圖、四維流動 MRI 和正電子發射斷層掃描，它們可以提供對右心室代謝活動獨特見解。

血流動力學

診斷肺動脈高壓需要右心導管插入術，以直接評估肺血流動力學和心輸出量並計算肺血管阻力。這是治療前診斷策略中的必要步驟（圖 3）。它對於確認肺動脈高壓的存在和類型（毛細血管前、毛細血管後或合並）至關重要，並為風險分層提供基本措施。結構化的臨床評估（圖 3）有助於將患者分配到特定的肺動脈高壓組（圖 1），這對於確定適當的治療至關重要，盡管越來越清楚的是，任何給定的患者可能屬於多個組。

風險分層

在特發性肺動脈高壓研究早期就認識到風險評估的重要性，當時重點主要放在基線血流動力學上。2015 年歐洲心臟病學會- 歐洲呼吸學會 (ESC-ERS) 肺動脈高壓指南強調越來越優先考慮將患者在基線和隨訪時分為低、中和高風險組結合臨床、功能和血流動力學指標，作為選擇治療的工具。ESC-ERS“風險表”和其他風險評分（例如，REVEAL [早期和長期 PAH 疾病管理評估註冊] 風險評分計算器（圖 4）已成功用於評估肺動脈高壓註冊數據的回顧性分析和大型前瞻性臨床試驗數據的事後分析。機器學習策略提高瞭分層方法的預測能力，它揭示瞭多個風險因素的動態相互依賴影響，從而避免瞭有限的臨床措施與特定結果具有獨立關系的假設。

確認的 PAH 的治療策略。

基本的支持性措施是靶向治療可用之前很久的治療的恒定組成部分，包括利尿劑以達到正常血容量和在休息、睡眠或運動時需要補充氧氣，以維持足夠的血紅蛋白氧飽和度（圖 4）。睡眠呼吸障礙可以使任何形式的心肺疾病復雜化，在毛細血管前肺動脈高壓患者中很常見，應在適當時進行診斷和治療。抗凝治療，曾根據顯示生存獲益的回顧性分析推薦現在僅推薦用於特發性肺動脈高壓（根據歐洲登記處的數據，不適用於其他形式的肺動脈高壓）、逐案分析和風險收益分析，以及第 4 組肺動脈高壓（ CTEPH)，其中凝血增加是主要問題。根據對對照試驗的薈萃分析建議進行心肺鍛煉計劃，根據患者的耐受性（圖 4）。免疫接種應保持最新。

PAH 靶向治療的三種經典途徑。

盡管基於前列環素在“原發性肺動脈高壓”患者中進行的一項隨機、非安慰劑對照試驗，肺動脈高壓的初始臨床描述和首個肺動脈高壓有效療法的批準相隔瞭40 年，過去 20 年目睹瞭一系列臨床試驗，主要針對肺動脈高壓中確定的三種信號通路（圖 5）。這些試驗已經確立瞭當前針對肺動脈高壓（第 1 組）和 CTEPH（第 4 組）的靶向治療。該研究結果不適用於 WSPH 分類中的其他組，吸入曲前列素除外，目前美國食品和藥物管理局 (FDA) 已批準用於治療間質性肺病相關的肺動脈高壓（第 3 組）最近的隨機 3 期臨床試驗。CTEPH 的評估最好在專業中心進行，在那裡應首先考慮肺動脈內膜切除術的根治性治療。對於無法手術的疾病或動脈內膜切除術後殘留肺動脈高壓的患者，可以考慮藥物治療、肺球囊血管成形術或兩者兼而有之。

大約在過去十年中，隨機對照試驗 (RCT) 的設計發生瞭重要變化。6 分鐘步行距離是大多數早期 RCT 的主要終點，通常有 12 周的研究期。然而，為瞭響應建立更多相關終點的各種呼籲，RCT 轉向復合終點，包括住院、肺動脈高壓惡化、死亡率和治療升級的組合。RCT 設計的另一個重要變化是評估瞭添加到肺動脈高壓背景治療或前期聯合治療而非單一治療的新療法。這些變化需要招募更多的患者，並需要更長的時間才能達到主要結果。已經進行的研究 SERAPHIN（用內皮素受體拮抗劑治療肺動脈高壓以改善臨床結果的研究），它揭示瞭雙重內皮素受體拮抗劑 macitentan 的功效，隨後的 RCT，即 AMBITION（安立生坦和他達拉非治療肺動脈高壓患者）試驗，比較瞭兩種 FDA 批準的藥物（安立生坦和他達拉非）的前期聯合治療與單獨使用每種藥物在既往未接受過治療的患者中的差異。肺動脈高壓。與單藥治療相比，聯合治療降低瞭主要終點（事件時間分析中的第一次臨床失敗事件）的風險。然而，在這兩項大型試驗中，主要終點主要是由於住院率降低（主要是由於肺動脈高壓惡化），這是臨床相關的結果，因為右心室衰竭入院，這是患者住院的主要原因肺動脈高壓，預示著預後很差。

盡管在大多數最近的大型 RCT 中，聯合口服治療對生存率沒有影響，一項對評估肺動脈高壓治療的早期 RCT 的大型薈萃分析，平均持續時間為 12 至 16 周，顯示與安慰劑相比，治療後死亡率顯著降低，這與從大型登記處獲得的數據一致。

旨在指導治療的治療策略、推薦類別和批準用於肺動脈高壓的各種治療的證據水平，可在綜合指南中找到。根據嚴格的標準（平均肺動脈壓降低 ≥ 10 mmHg，絕對值 ≤ 40 mmHg，伴有心輸出量增加或無變化），可以單獨使用高劑量鈣通道阻滯劑進行治療，前提是該治療導致紐約心臟協會 (NYHA) 功能分級為 I 或 II，並且在至少經過重復測試後血流動力學改善得以維持1 年治療1（少於 10% 的特發性肺動脈高壓患者出現）。在臨床惡化或血管反應性喪失的情況下，應根據公認的策略添加肺動脈高壓特異性治療。

單藥治療可用於急性血管反應性反應陽性的患者和既往反應良好的患者（NYHA 功能分級 I 或 II 級，血流動力學持續改善）、有左側心臟重要危險因素的老年患者（>75 歲）疾病（如全身性高血壓、冠狀動脈疾病或心房顫動），懷疑患有肺靜脈閉塞性疾病或肺毛細血管瘤病的患者，病情非常輕的患者（NYHA 功能 I 級，肺血管阻力為 3 至 4 WU，超聲心動圖顯示右心室功能正常），以及聯合治療與不可接受的副作用相關的患者。否則，大多數肺動脈高壓患者目前接受由兩種口服藥物組成的前期聯合治療，適當時在藥物類別內增加劑量，或序貫聯合治療。當藥物治療未能將風險降低到中低水平時，建議轉診進行肺移植評估。前期三聯療法在肺動脈高壓患者中的作用尚不清楚。

對於終末期肺動脈高壓患者或等待肺移植的患者，偶爾會考慮進行房間隔造口術。房間隔造口術的優點是可以減輕右心房和右心室的負荷，延緩右心室衰竭，同時改善左心室前負荷和心輸出量，但代價是減少從右向左分流的氧合。

未來發展方向

越來越復雜的計算能力，結合先進的蛋白質組學平臺或成像，導致瞭機器學習技術的出現，該技術可用於開發有前景且功能強大的肺動脈高壓診斷工具。當前推動對生物標志物和各種其他“組學”（蛋白質組學和基因組學）進行大規模研究的趨勢應該有助於以完全不可知的方式對特定機制途徑（肺動脈高壓組之間常見或不同）進行表征；趨勢還應導致考慮遺傳、環境和生活方式因素的精準醫學，過程類似於導致當前癌癥治療的過程。然而，要取得成功，這將需要中心之間在國傢和國際層面的大力合作，以創建大型註冊（用於臨床和成像表型）和組織、生物標志物、遺傳學和蛋白質組學的生物庫。這在肺動脈高壓等罕見綜合征的情況下尤為重要。正如蛋白質組學研究表明的那樣，將分子分類整合到當前的分類中是現實目標和基因組學研究。

根據免疫失調可能引發或促成肺動脈高壓發病機制的觀點，最近啟動瞭針對特定免疫途徑的臨床試驗。在硬皮病相關肺動脈高壓中靶向 B 細胞似乎有益於通過生物標志物的機器學習分析確定的一部分患者，表明其作為該疾病的輔助免疫療法具有潛在作用。同樣，盡管酪氨酸激酶抑制劑伊馬替尼在 2 期試驗中顯示出令人鼓舞的結果，但在 3 期試驗中出現嚴重的副作用（即硬膜下出血），阻止瞭 FDA伊馬替尼獲批用於治療肺動脈高壓。

最後，考慮到拯救 BMPR-II 信號傳導以平衡增殖和促炎 TGF-β 通路的重要性，鈣調神經磷酸酶抑制劑 FK506的試驗顯示上調 BMPR-II 表達，值得註意。同樣，最近的一項 2 期臨床試驗表明，sotatercept（一種旨在結合 TGF-β 配體激活素的融合蛋白）降低瞭肺血管阻力和血清 N 端前 B 型利鈉肽水平並改善瞭功能接受背景治療的肺動脈高壓患者的能力。這種非常有前途的新療法現在正在 3 期臨床試驗中進行測試。

fc9eb8230eebe08bfeb2ffd9ba4fb373

dd6af89007380b76a14282599b2f486e

Figure 1. Clinical Classification of Pulmonary Hypertension (PH).The PH classification based on the 2018 meeting of the World Symposium on Pulmonary Hypertension is shown, along with the clinical characteristics and hemodynamic profile of each group.1 COPD denotes chronic obstructive pulmonary disease, HIV human immunodeficiency virus, ILD interstitial lung disease, LVEF left ventricular ejection fraction, mPAP mean pulmonary arterial pressure, OSA obstructive sleep apnea, PAH pulmonary arterial hypertension, PAWP pulmonary arterial wedge pressure, PCH pulmonary capillary hemangiomatosis, PVOD pulmonary veno-occlusive disease, PVR pulmonary vascular resistance, RV right ventricular, and WU Wood units.

Figure 2 (facing page). Pathobiologic Features of Pulmonary Arterial Hypertension.Panel A shows a normal distal pulmonary artery and a PAH vessel characterized by remodeling of the three vessel-wall layers (intima, media, and adventitia [EEL denotes external elastic lamina, IEL internal elastic lamina, and SMC smooth-muscle cells]). Endothelial-cell (EC) apoptosis and proliferation cause intimal thickening, smooth-muscle cell hyperplasia causes medial thickening, and infiltration of inflammatory cells such as monocytes, B and T lymphocytes, and dendritic cells, along with collagen disruption, contribute to adventitial remodeling. In Panel B, an elastic stain of a distal pulmonary vessel shows marked narrowing of the arterial lumen, with concentric laminar intimal proliferation and fibrosis, and destruction of the IEL (arrow). The elastic stain in Panel C shows total occlusion of a small pulmonary artery (arrow). Panel D (hematoxylin and eosin) shows a plexiform lesion with an occlusive lesion proximally (arrowhead) and excessive, poorly formed capillaries and large clusters of endothelial-like cells distally (arrows). Panel E (hematoxylin and eosin) shows a characteristic lesion of PVOD, with intimal fibrosis (arrow) and marked obliteration of the vessel lumen. The diagram in Panel F (adapted from Southgate et al.21) shows signal transduction by transforming growth factor β (TGF-β) superfamily members and related genes and proteins implicated in heritable PAH, including membrane-bound receptors such as bone morphogenetic protein receptor type II (BMPR2); activin A receptor type II–like 1 (ACVRL1), also known as activin receptor–like kinase 1 (ALK1); endoglin (ENG); caveolin-1 (CAV1); and transcription factors SMAD4 and SMAD8 (SMAD4 and SMAD9). Bone morphogenetic protein (BMP) signaling is mediated, in a cell specific manner, by the binding of ligands BMP9 and BMP10 to a heterometric complex of BMPR-II, a cognate type 1 receptor (ACVRL1 or ALK1), and endoglin, an auxiliary receptor thought to sequester ligand, inhibiting receptor binding and thus modulating the effects of BMPs. Activation of the receptor complex results in phosphorylation of the receptor and SMAD8, which then associates with SMAD4 before translocation to the nucleus, regulating genes that contain BMP-responsive elements (BREs). KCNK3, the gene encoding potassium-channel subfamily K, member 3 (K2P3.1), contributes to pulmonary vascular tone and is a subunit of the ATP-sensitive potassium (KATP) channel (ABCC8). SOX17 and TBX4 (transcription factors important for organogenesis) also participate in BMP signaling. The probable cation-transporting ATPase 13A3 (ATP13A3) is not directly related to BMP signaling. However, loss-of-function mutations in ATP13A3 disrupt polyamine homeostasis and lead to endothelial dysfunction, thus contributing to PAH pathogenesis. Aquaporin 1 (AQP1), also not a member of the TGF-β superfamily, mediates the migration and proliferation of pulmonary-artery smooth-muscle cells by interacting with β-catenin to activate cell growth–related target genes. Biallelic mutations in GCN2 (general control nonderepressible 2), also known as EIF2AK4 (eukaryotic translation initiation factor 2 alpha kinase 4), which encodes an important kinase in the integrated stress response, are associated with the pathogenesis of PVOD and PCH.

04e41aa84700a633993e90a02c201a73

Figure 3. Diagnostic Algorithm for Suspected PH.When PH is suspected on the basis of symptoms and signs, transthoracic echocardiography is the single most important screening test ordered by the general practitioner. Additional routine blood and imaging tests are integrated in the clinical assessment to determine the best approach in diagnosing PH and possible subgroups or associated conditions (group 1) or other diseases (e.g., groups 2 through 5). Patients suspected of having group 1 (PAH), group 4 (chronic thromboembolic PH), or other forms of severe PH with right ventricular (RV) dysfunction (on echocardiography) are typically referred to specialized PH centers, where additional tests, imaging, and right heart catheterization are performed to further define the nature and severity of PH. A polysomnogram helps rule out associated sleep disorders, which may contribute to or worsen PH. A vasodilator challenge with inhaled nitric oxide (NO), or alternatively, an inhaled prostacyclin (PGI2) analogue or intravenous adenosine or PGI2 analogue, is usually reserved for patients with idiopathic PAH, heritable PAH, or PAH associated with drugs or toxins.Provocation tests with fluid challenge or exercise are used to unmask left-sided heart disease or exercise-induced PH, respectively. Cardiopulmonary exercise testing (CPET) can help identify cardiac versus pulmonary causes of dyspnea and obtain measures (e.g., the maximum oxygen consumption or peak) that can be incorporated into the European Society of Cardiology–European Respiratory Society (ESC-ERS) risk stratification (see Fig. S4 in the Supplementary Appendix for details of the ESC-ERS risk score and the REVEAL [Registry to Evaluate Early and Long-Term PAH Disease Management] score). The algorithm is adapted from Galiè et al.60ANA denotes antinuclear antibody, BNP B-type natriuretic peptide, CBC complete blood count, CMR cardiac magnetic resonance, LFTs liver-function tests, NTproBNP N-terminal proBNP, and TSH thyrotropin.

Figure 4. Treatment Algorithm for Confirmed PAH.The algorithm is adapted from Galiè et al.60 See Fig. S4 for details of the ESC-ERS risk score and the REVEAL score. The Borg dyspnea scale is used to assess dyspnea as reported by a patient during the 6-minute walk test; the scale ranges from 0 to 10, with higher scores indicating more severe dyspnea. Patients in whom triple therapy is recommended are typically evaluated for lung transplantation while a structured follow-up is being performed. FC denotes functional class.

Figure 5. Three Classic Pathways of Targeted Therapy for PAH.Current targeted therapy is aimed at correcting endothelial dysfunction27 by inhibiting the endothelin pathway and enhancing the prostacyclin (PGI2) and NO pathways. Endothelin 1 (ET1), which is increased in PAH, can bind to either the endothelin A (ETA) receptor, causing vasoconstriction (of smooth-muscle cells) and cell proliferation, or the endothelin B (ETB) receptor, causing vasodilatation and antiproliferation. Thus, there are dual ETA–ETB receptor antagonists (e.g., bosentan and macitentan) or selective ETA receptor antagonists (e.g., ambrisentan), which leave the ETB receptor functional. The expression and function of the PGI2 and NO pathways are decreased in PAH, resulting, respectively, in diminished cyclic adenosine monophosphate (cAMP) and cyclic guanosine monophosphate (cGMP), which are second messengers responsible for vasodilatation and antiproliferation. Agents that increase cAMP include PGI2 analogues given intravenously (e.g., epoprostenol and treprostinil), subcutaneously (e.g., treprostinil), by inhalation (e.g., iloprost and treprostinil), orally (treprostinil), or with the use of oral PGI2 receptor (IP) agonists (e.g., selexipag). Increased cGMP release can be achieved with inhaled NO (used essentially in the cardiac catheterization laboratory or intensive care unit), which stimulates soluble guanylate cyclase (sGC), or by inhibiting phosphodiesterase type 5 (PDE5, which degrades cGMP into GMP) with the use of oral PDE5 inhibitors (sildenafil or tadalafil). Direct sGC stimulators (e.g., oral riociguat) can increase the release of cGMP independently of NO release. These drugs have been approved by the Food and Drug Administration for patients with PAH who have an mPAP of 25 mm Hg or higher. Although they usually are associated with acceptable adverse-event profiles, these drugs have common side effects that are due essentially to their vasodilatory effects, including headache and lightheadedness (particularly at the initiation of treatment), flushing and upper respiratory congestion, systemic hypotension (more frequent with systemically administered drugs but also common with certain drugs that need slower dose escalation, such as riociguat and selexipag), gastrointestinal symptoms (e.g., bloating, nausea or vomiting, and diarrhea), and rash (PGI2 analogues). Fluid retention (e.g., pedal edema) is a common problem with the initiation of therapy and requires adjustment of diuretic doses. Additional specific side effects include cough (e.g., with inhaled treprostinil), elevation of aminotransferase levels (with bosentan), anemia (with macitentan), visual changes (with PDE5 inhibitors but very rare), skin irritation or cellulitis (with subcutaneous treprostinil), and thrombocytopenia or bone marrow suppression (with systemically administered PGI2 analogues). AA denotes arachidonic acid, AC adenylate cyclase, Cox 1/2 cyclooxygenase 1/2, eNOS endothelial isoform of nitric oxide synthase, GSG-protein–coupled receptor, and GTP guanosine triphosphate.

---N Engl J Med 2021; 385:2361-2376DOI: 10.1056/NEJMra2000348