這節開始我們介紹作用於腎素-血管緊張素-醛固酮（RSA）系統的藥物

氯沙坦（Losartan）　1.結構特點：

氯沙坦是一種有機化合物，化學式為C22H23ClN6O，呈白色或類白色粉末，微溶於水，易溶於乙醇和甲醇。含有咪唑環和聯苯環，是一種卡馬酮衍生物。

　2.合成機理及代謝：

氯沙坦是全球首個應用於臨床的非肽類血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑，其及其活性代謝產物E-3174通過選擇性地與血管緊張素Ⅱ的AT1受體結合，拮抗血管緊張素Ⅱ引起的一系列生理反應而發揮作用。

　3.作用特點：

氯沙坦能特異性的拮抗血管緊張素ⅡAT1受體，阻斷瞭循環和局部組織中血管緊張素Ⅱ(AGⅡ) 所致的動脈血管收縮、交感神經興奮和壓力感受器敏感性增加等效應，強力和持續性降低血壓，使收縮壓和舒張壓下降。

研發背景

氯沙坦是一種血管緊張素 II 受體拮抗劑（AIIA），是一種常用的抗高血壓藥物。它可以阻斷血管緊張素 II 這種調節血壓的關鍵性激素，從而降低血壓，減少心血管風險，保護腎臟功能。氯沙坦的研發始於20世紀70年代末，當時杜邦公司為瞭尋找新的商機，決定進入藥物研發領域，其中心血管領域是一個重點方向。杜邦公司聘用瞭RI Taber作為藥物研發部門的領導，他在審閱瞭公司所有的心血管項目後，決定放棄所有已有的項目，而專註於一個全新的靶點：血管緊張素 II 受體。

Taber認為血管緊張素 II 受體拮抗劑可能會比已有的血管緊張素轉化酶（ACE）抑制劑帶來更多的優勢和創新，而且當時還沒有任何公司開發出這類藥物。杜邦公司的科學傢們開始瞭對血管緊張素 II 受體拮抗劑的探索，最初他們嘗試瞭多肽類化合物，但是效果不佳。

在1982年年底，杜邦公司的科學傢們發現瞭日本武田制藥公司的兩篇專利，介紹瞭一系列咪唑類化合物作為血管緊張素 II 受體拮抗劑。杜邦公司的科學傢們合成瞭武田專利中的一個化合物S-8307，並進行瞭測試。他們發現這個化合物雖然活性很低，但是選擇性很高，隻與血管緊張素 II 受體結合，而不影響其他受體。

這個發現激發瞭杜邦公司的科學傢們繼續優化這個化合物，經過多次改進和篩選，他們最終在1985年得到瞭氯沙坦這個分子。氯沙坦在動物和人體試驗中表現出瞭強效和持久的降壓作用，並且安全性良好。

氯沙坦於1994年在美國上市，成為全球第一個血管緊張素 II 受體拮抗劑（AIIA），並取得瞭巨大的商業成功。氯沙坦還參與瞭多項大型臨床試驗，證明瞭它不僅能降低血壓，還能減少心血管風險，保護腎臟功能，延緩心肌重構等。氯沙坦被眾多國內外指南推薦作為高血壓治療的一線選擇之一。

藥物化學

氯沙坦是一種有機化合物，化學式為C22H23ClN6O，呈白色或類白色粉末，微溶於水，易溶於乙醇和甲醇。含有咪唑環和聯苯環，是一種卡馬酮衍生物。可從人工合成，也可從一種名為洛沙坦的前體藥物經肝臟代謝而生成。常用其鉀鹽，有降壓和保護心腎功能的作用

藥理學

氯沙坦是一種抗高血壓藥，能夠與血管緊張素II的AT1受體選擇性結合，阻斷其所致的生理效應，如血管收縮、醛固酮分泌、交感神經興奮等。從而降低外周阻力和血容量，使收縮壓和舒張壓下降。同時，還能減輕左心室肥厚，抑制心肌細胞增生，延遲或逆轉心肌重構，改善左室功能。對血糖、血脂代謝無不利影響。此外，還能改善腎血流動力學，減輕腎血管阻力，選擇性擴張出球小動脈，降低腎小球內壓力，降低蛋白尿，增加腎血流量和腎小球濾過率，保護腎臟而延緩慢性腎功能不全的過程，特別對糖尿病腎病的惡化有逆轉作用

藥物代謝動力學

氯沙坦口服吸收迅速，0.5h~1h達到血藥峰值濃度，但受到肝臟首過效應的影響，生物利用度隻有33%~37%，血漿蛋白結合率為98.7%，難以通過血腦屏障。消除半衰期為2小時左右。在肝臟經細胞色素P450酶代謝形成有藥理活性的產物E-3174（EXP3174），其活性比母體約強15倍~30倍，蛋白質結合率大於99%，半衰期約為6~9小時，使降壓作用進一步加強和持久。氯沙坦及其代謝產物大部分經肝臟和泌尿道排泄，口服一次劑量14C標記的氯沙坦後，大約35%的放射性出現在尿中，58%出現在糞便中

藥物劑型

氯沙坦有片劑、膠囊、口服混懸液等劑型。片劑為50mg或100mg；膠囊為25mg；口服混懸液為2.5mg/ml

藥物不良反應和禁忌癥

氯沙坦的不良反應主要有頭暈、乏力、低血壓、高鉀血癥、肝功能異常、肌痛、關節痛、咳嗽、皮疹、蕁麻疹等。一般輕微且短暫，不需停藥。極少數患者可出現過敏反應，如血管性水腫、脈管炎、貧血等。局部用於眼部較難耐受，並可致結膜產生結膜濾泡。氯沙坦的禁忌癥有對氯沙坦過敏者、孕婦和哺乳期婦女。對於血容量耗竭者、肝功能損害者、雙側腎動脈狹窄或單側腎動脈狹窄伴單側腎臟者、高鉀血癥者和合並使用保鉀利尿劑或補鉀劑者，應慎用或減少劑量

臨床應用

氯沙坦主要用於治療原發性高血壓和心衰，也可用於治療2型糖尿病伴蛋白尿和左心室肥厚。在高血壓治療中，常與利尿劑、β-受體阻斷劑或鈣通道阻斷劑等聯合使用，以增強降壓效果。在心衰治療中，常與利尿劑、β-受體阻斷劑或ACE抑制劑等聯合使用，以改善心功能和預後

藥物相互作用

氯沙坦與其他抑制血管緊張素系統的藥物如ACE抑制劑或直接腎素抑制劑等合用，可增加低血壓和高鉀血癥的風險；與保鉀利尿劑或補鉀劑等合用，可導致血鉀升高；與非甾體抗炎藥物如吲哚美辛等合用，可降低氯沙坦的降壓作用；與利福平或氟康唑等合用，可降低活性代謝產物的水平；與β-受體阻斷劑如普萘洛爾等合用，可增加心動過緩和房室傳導阻滯的風險

藥物分析

氯沙坦是一種手性藥物，存在兩種對映體：®-氯沙坦和(S)-氯沙坦。兩種對映體的藥理活性和不良反應有所差異，因此需要對其進行分離和鑒定。氯沙坦可以通過高效液相色譜法（HPLC）、氣相色譜法（GC）、毛細管電泳法（CE）、核磁共振法（NMR）等方法進行定性和定量分析。其中，HPLC是最常用的方法，可以利用手性固定相或手性移動相來實現對映體的分離。例如，可以使用含有手性氨基酸衍生物的矽膠柱作為固定相，以正己烷-異丙醇-三氟乙酸為移動相，進行HPLC分析。也可以使用含有β-環糊精衍生物的溶液作為移動相，以反相C18柱作為固定相，進行HPLC分析。GC方法需要對氯沙坦進行衍生化處理，例如使用三氟乙酰氯或三氟乙酰吡啶進行酰化，然後使用手性毛細管柱進行分離。CE方法可以利用手性選擇劑如環糊精、冠醚、蛋白質等來改變對映體在電泳介質中的遷移速度，從而實現分離。NMR方法可以利用手性溶劑或手性助劑來誘導對映體之間的化學位移差異，從而實現鑒定。

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