10 月 6 日北京時間 17 時 50 分許，德國科學傢本亞明·利斯特（Benjamin List）和美國科學傢戴維·麥克米倫（David MacMillan），因 “開發瞭不對稱有機催化”獲得 2021 年諾貝爾化學獎。

2021 年諾貝爾化學獎得主：德國科學傢本亞明·利斯特（Benjamin List）和美國科學傢戴維·麥克米倫（David MacMillan）

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http://www.icredd.hokudai.ac.jp/list-benjamin

本亞明·利斯特（Benjamin List），德國馬克斯·普朗克煤炭研究所（Max-Planck-Institut für Kohlenforschung）所長、德國科學院院士。利斯特 1968 年出生於德國法蘭克福，1997年在法蘭克福大學（University Frankfurt）獲得博士學位。1999年在美國斯克利普斯研究所（Scripps Research Institute）任副教授，隨後加入馬克斯·普朗克煤炭研究所。利斯特目前還擔任德國科隆大學榮譽教授。他曾於2009年獲得湯森路透引文桂冠獎（Thomson Reuters Citation Laureate），2016年獲得萊佈尼茨獎（Gottfried Wilhelm Leibniz-Prize）。

http://chemistry.princeton.edu/faculty

戴維·麥克米倫（David MacMillan），美國普林斯頓大學（Princeton University）化學教授，美國國傢科學院院士。麥克米倫 1968 年出生於英國蘇格蘭的貝爾斯希爾（Bellshill），1996 年在美國加利福尼亞大學爾灣分校（University of California, Irvine）獲得博士學位，隨後進入美國哈佛大學（Harvard University）從事博士後研究。1998 年-2006 年先後在美國加利福尼亞大學伯克利分校、加州理工學院任教。2006 年加入普林斯頓大學。他曾獲得 2004 年英國皇傢化學會 Corday-Morgan 獎章、2015 年 Harrison Howe 獎、2017 年野依良治獎等多個化學領域獎項，同時還是英國皇傢化學會旗下著名期刊 Chemical Science 的創刊主編。

諾貝爾獎官方網站：http://www.nobelprize.org/

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諾獎官方解讀

他們的工具徹底改變瞭分子合成

化學傢可以將小的化學構件連接在一起，以此創造新分子，但控制看不見的化合底物，並令它們以所需的方式結合是非常困難的。本亞明·利斯特和戴維·麥克米倫因開發瞭有機催化（organocatalysis）這種全新而巧妙的分子構建工具榮獲 2021 年諾貝爾化學獎，這一工具不僅可以被用來研發新藥，還能讓化學更環保。

工業界和學界的許多領域都依賴於化學傢構建新型功能性分子的能力。這些新型分子可以用在任何領域：在太陽能電池中捕獲光，或在電池中扮演儲能角色；既可以用來制造輕便跑鞋，也能抑制機體疾病進程。

然而，如果將大自然催生化學反應的能力與我們自己的能力進行比較，我們就會發現，人類像是一直處於石器時代一樣停滯不前。演化已經造就瞭極其特殊的工具——酶，用於構建賦予生命形狀、顏色和功能的分子復合物。化學傢們最初將這些化學傑作分離出來時，他們隻能對演化投以欽佩的目光，而他們自己用來構建分子的工具箱裡的錘子和鑿子既粗鈍又不可靠。因此，當他們復制大自然的產物時，往往會得到很多不需要的副產品。

圖 1

精細化學的新工具

化學傢向工具箱裡添加的每一種新工具，都提高瞭我們構建分子的精度。科學傢非常緩慢但切實地將化學從鑿刻石頭發展成為瞭一門更加精細的工藝。這對人類有很大好處，其中一些工具已獲得瞭諾貝爾化學獎。

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圖 2 ：許多分子以兩種變體存在，其中一種的結構是另一種的鏡像，它們通常會對人類機體產生完全不同的影響。例如，檸烯（limonene）分子中的一種具有檸檬香味，而其鏡像分子的味道則像橙子。

2021 年諾貝爾化學獎表彰的發現，將人類構建分子的工作提升到瞭一個全新的水平。它不僅使化學更加環保，而且使合成不對稱分子變得更加容易。在構建化合物的過程中，我們經常會得到兩個結構互為鏡像的分子，就像我們的雙手一樣。化學傢通常隻想要其中的一個——尤其是在生產藥物時，但他們很難找到有效的方法。本亞明·利斯特和戴維·麥克米倫開發的“不對稱有機催化”既簡單又精彩。事實上，很多人都奇怪為什麼我們沒有早點想到它。

到底是為什麼？這不是一個容易回答的問題，但在我們嘗試之前，須要快速回顧一下歷史。我們將定義“催化”（catalysis）和“催化劑”（catalyst）這兩個術語，為 2021 年諾貝爾化學獎做好鋪墊。

催化劑：加速化學反應

19 世紀，當化學傢開始探索不同化學物質與彼此發生反應的方式時，他們有瞭一些奇異的發現。例如，如果他們將銀放入裝有過氧化氫（H2O2 ）的燒杯中，過氧化氫會突然開始分解為水（H2O）和氧氣（O2），但觸發這一過程的銀似乎完全沒有受到反應的影響。同樣地，從發芽的谷物中獲取的一種物質，可以將淀粉分解成葡萄糖。

1835 年，著名的瑞典化學傢雅各佈斯· 貝采利烏斯（Jacob Berzelius）在其中發現瞭規律。在一次描述物理和化學最新進展的瑞典皇傢科學院（Royal Swedish Academy of Sciences）的年度報告中，他描述瞭一種可以“產生化學活性”的新型“力”。他列舉瞭好些例子，在這些實例中，一種物質隻要“到場”，就能開啟化學反應，說明這似乎是一種比此前想象中要普遍得多的現象。他認為該物質具有催化力（catalytic force），並稱這種現象本身為催化作用（catalysis）。

催化劑帶來瞭塑料、香水和美味的食物

自貝采利烏斯之後，不計其數的水流從實驗化學傢的反應器中穿過，他們發現瞭許多可以分解分子，或將它們組裝在一起的催化劑。多虧這些催化劑，人們現在才可以生產日常生活中使用的數千種不同的物質，例如藥品、塑料、香水和食用香精。事實上，據估計，全球 GDP 總量的 35% 都以某種方式與化學催化有關。

原則上，在 21 世紀之前，我們發現的所有催化劑都分屬於兩大類，它們要麼是金屬，要麼是酶。金屬通常是極好的催化劑，因為它們有一種特殊能力，可以在化學過程中暫時容納電子，或將電子提供給其他分子。這有助於松化分子中原子之間的鍵，原本很牢固的化學鍵可能被破壞，並形成新的鍵。

然而，一些金屬催化劑的問題是，它們對氧氣和水非常敏感，因而隻能在沒有氧氣和水的環境下發揮作用，而這在大型工業中難以實現。此外，許多金屬催化劑都是重金屬，對環境有害。

生命的催化過程精細至極

第二大類的催化劑由一種叫做酶的蛋白質構成。所有的生物體內都有成千上萬種不同的酶，以驅動生命所必需的化學反應。許多酶是不對稱催化的專傢，並且原則上來說它們總能催化產生兩種鏡像分子中的某一種。酶也總是協同工作，當一種酶完成反應時，另一種酶就會接手之後的反應。通過這種方式，酶可以以驚人的精度構建復雜的分子，例如膽固醇、葉綠素，或是被稱作士的寧（strychnine，又稱番木鱉堿）的毒素——這是我們所知道的最復雜的分子之一（之後我們還將提到它）。

由於酶是如此有效的催化劑，20 世紀 90 年代的研究人員試圖開發新的酶變體，來驅動人類所需的化學反應。其中一個團隊來自美國加利福尼亞州南部的斯克裡普斯研究所（Scripps Research Institute），由已故的卡洛斯·F·巴爾巴斯（Carlos F. Barbas III）領導，而當今年諾貝爾化學獎背後的那個絕妙的點子誕生之時，本亞明·利斯特是巴爾巴斯團隊中的博士後。

本亞明·利斯特跳出瞭思維定式......

本亞明·利斯特的研究對象是催化抗體。一般來說，抗體會附著在人體中的外來病毒或細菌上。但斯克裡普斯研究所的科學傢對其進行瞭重新設計，使它們能夠驅動化學反應。

在研究催化抗體的過程中，本亞明對酶的實際工作方式展開瞭思考。酶通常是由數百個氨基酸構成的大分子，除瞭這些氨基酸外，酶還有相當一部分結構中含有幫助驅動化學過程的金屬。但問題的關鍵就在此處，許多酶並不依靠金屬的幫助來催化化學反應。恰恰相反，反應是靠這些酶中的一個或幾個單獨的氨基酸驅動的。本亞明跳出瞭既有的思維定式，提出瞭一個問題：氨基酸必須作為酶的一部分，才能催化化學反應嗎？單個氨基酸，或類似的其它簡單分子，是否也能起到相同的作用？

......革命性成果誕生

本亞明知道，從 20 世紀 70 年代早期開始，就有研究使用一種名為脯氨酸（proline）的氨基酸作為催化劑——但那是至少 25 年前的事情瞭。如果脯氨酸當真是一種有效的催化劑，應該會有人繼續研究它吧？

本亞明或多或少是這麼想的：沒有人繼續研究這一現象，是因為它並不是十分有效。在不抱任何實際希望的情況下，他對脯氨酸是否能催化兩個不同分子的碳原子相結合的羥醛縮合反應進行瞭測試。令人驚訝的是，這次簡單的嘗試，立刻獲得瞭成功。

圖 3：1-酶由數百個氨基酸構成，但與化學反應相關的往往隻是其中的極少數氨基酸。本亞明·利斯特開始思考，想獲得一種催化劑，是否一定需要完整的酶？2-本亞明·利斯特測試瞭一種名為脯氨酸的氨基酸是否能夠催化化學反應。盡管很簡單，但脯氨酸的催化十分有效。脯氨酸的一個氮原子能夠在化學反應中提供或容納電子。

本亞明·利斯特找到瞭未來的方向

本亞明·利斯特的實驗中不僅證明瞭脯氨酸是一種有效的催化劑，還證明瞭這種氨基酸能夠驅動不對稱催化（asymmetric catalysis）：在一個分子的兩種鏡像異構中，其中的一種異構體比另一種是更為普遍的催化產物。

與那之前測試瞭脯氨酸催化劑的研究者不同，本亞明·利斯特弄清瞭脯氨酸的巨大潛力。與金屬和酶相比，脯氨酸是化學傢夢寐以求的工具。它是一種十分簡單、廉價且對環境友好的分子。在 2000 年 2 月發表這一發現時，利斯特描述瞭有機分子不對稱催化這一潛力巨大的全新概念：“這些催化劑的設計和篩選是我們未來的目標之一。”

不過，這些研究並非隻有他一個人在做。在美國加利福尼亞北部的一個實驗室裡，戴維·麥克米倫也在朝著相同的目標努力。

戴維·麥克米倫放棄瞭“嬌氣”的金屬

上面故事發生的兩年前，戴維·麥克米倫離開哈佛大學，加入瞭加利福尼亞大學伯克利分校。在哈佛，他曾致力於利用金屬改進不對稱催化。這個領域吸引瞭大量研究人員的註意力，但戴維·麥克米倫發現，開發出的金屬催化劑極少在工業中得到應用。他開始思考原因，並認定，敏感金屬的應用太過復雜、昂貴。在實驗室中實現某些金屬催化劑所需的無氧和無水條件相對容易，但在大規模工業生產中實現這種條件是十分復雜的。

他總結認為，自己有必要重新思考正在開發的化學工具是否有用。因此，在加入伯克利時，他把金屬留在瞭身後。

開發更簡單的催化劑形式

與金屬相反，戴維·麥克米倫開始開發一種簡單的有機分子。它能夠像金屬一樣暫時提供或容納電子。這裡我們需要對有機分子——簡言之，所有生物的構成分子——給出定義。有機分子有一個穩定的碳原子骨架，活性化學基團附著在碳骨架上，通常含有氧、氮、硫或磷。

有機分子由簡單的常見元素構成，但根據構成方式的不同，它們可能具有復雜的性質。戴維·麥克米倫的化學知識告訴他，若要有機分子催化他感興趣的反應，它必須能夠形成亞胺離子。它包含氮原子，對電子有親和力。

他選擇瞭幾種具有所需性質的有機分子，測試瞭它們驅動 Diels-Alder 反應的能力。化學傢們用這種反應來構建碳原子環。正如他所期望和相信的，這些分子的催化作用十分出色。一些有機分子在不對稱催化上也表現優異。在兩種可能的鏡像異構產物中，其中一種占到瞭 90% 以上。

圖 4：1-戴維·麥克米倫曾研究的金屬催化劑極易被濕度破壞。他由此開始思考，是否存在開發一種更加耐久的催化劑的可能性。2-他設計瞭一些能夠生成亞胺離子的簡單的分子，其中之一被證明在不對稱催化中表現優異。

“有機催化”術語的誕生

當戴維·麥克米倫準備發表結果時，他意識到他發現的催化概念需要一個名字。事實上，此前已經有研究人員成功地使用有機小分子催化化學反應，但這些都是孤立案例，沒有人意識到這種方法可以推廣。

戴維·麥克米倫想找到一個術語來描述該方法，以便其他研究人員瞭解還有更多的有機催化劑等待發現。他的選擇是有機催化（organocatalysis）。

2000 年 1 月，就在本亞明·利斯特發表他的發現之前，戴維·麥克米倫向科學期刊提交瞭他的手稿。他在論文導語中宣佈：“在此，我們引入瞭一種新的有機催化策略，我們預計該策略將適用於一系列不對稱轉化。”

有機催化得到大量使用

本亞明·利斯特和戴維·麥克米倫各自獨立地發現瞭一個全新的催化概念。自 2000 年以來，該領域的發展幾乎像一場淘金熱，其中利斯特和麥克米倫保持領先地位。他們設計瞭大量廉價且穩定的有機催化劑，可用於驅動各種各樣的化學反應。

有機催化劑不僅通常由簡單分子組成，在某些情況下還可以應用於流水線，就像自然界的酶一樣。過去在化工生產過程中，需要對每個中間產品進行分離純化，否則會產出過多的副產品。這導致在化學合成的每個步驟中都會丟失一些物質。

有機催化劑的寬容度要高得多，因為相對而言，在更多的情況下，生產過程中的幾個步驟可以連續執行。這稱為級聯反應（cascade reaction），可以顯著減少化學制造中的浪費。

士的寧合成效率提升 7000 倍

體現有機催化如何讓化學合成更高效的一個例子，就是合成天然存在且極其復雜的士的寧分子。許多人從“謀殺小說女王“阿加莎·克裡斯蒂（Agatha Christie）的書中知道瞭士的寧。然而，對於化學傢來說，士的寧就像一個魔方：一個你想用盡可能少的步驟解決的挑戰。

1952 年士的寧被首次合成時，它需要 29 次不同的化學反應，隻有 0.0009% 的初始材料合成瞭士的寧。剩下的就浪費瞭。

到 2011 年，研究人員能夠使用有機催化和級聯反應，僅用 12 步就合成瞭士的寧，並且生產過程的效率提高瞭 7000 倍。

有機催化在藥物生產中的重要地位

有機催化對經常需要不對稱催化的藥物研究產生瞭重大影響。在化學傢實現不對稱催化之前，許多藥物都包含一個分子的兩個鏡像，其中一個是具有療效的，而另一個有時會產生不良影響。一個災難性的例子是 1960 年代的沙利度胺（thalidomide）醜聞，該藥物分子中的一個鏡像結構可導致發育中的人類胚胎嚴重畸形，多達數千人受害。

如今，使用有機催化，研究人員得以通過相對簡單的方式大量制造多種不對稱分子。例如，他們可以人工合成候選藥物成分，而這些成分原本隻能從稀有植物或深海生物中少量提取。

在制藥公司，該方法還用於簡化現有藥物的生產。這方面的例子包括用於治療焦慮和抑鬱的帕羅西汀（paroxetine），以及用於治療呼吸道感染的抗病毒藥物奧司他韋（oseltamivir）。

最簡單的想法往往最難想象

我們可以列出數千個有機催化應用案例，但為什麼沒有人更早地提出這種簡單、綠色和廉價的非對稱催化概念？這個問題有很多答案。其一是簡單的想法往往最難想象。我們的觀點被與世界應該如何運作有關的強烈先入之見所掩蓋，例如隻有金屬或酶才能驅動化學反應的想法。本亞明·利斯特和戴維·麥克米倫成功地打破瞭這些先入之見，找到瞭一個巧妙的解決方案，解決瞭化學傢幾十年來一直在努力克服的問題。如今，有機催化劑才得以為人類帶來最大利益。