本篇文章中,你可以瞭解
研究者需在報告AE時提供和試驗藥物的相關性判斷,這將是評價與藥物相關的不良事件發生率, 導致停藥/死亡的AE發生率等試驗關鍵信息的依據,也是評價一個治療方案獲益/風險的重要考量。
盡可能真實、合理的相關性判斷,就成為保證試驗質量的重要一環。
臨床試驗中安全信息的收集與評價遵循法規,基於方案,參照研究機構的SOP要求執行。
研究者審閱方案時,可以與申辦方就不良事件相關性的判定方法進行溝通。方案審閱完成並經倫理委員會通過,則評價過程需要嚴格按照方案的定義進行不良事件的相關性判定。
判斷不良事件與試驗用藥的相關性,目前應用較為廣泛的原則是Hill準則。
其中最重要的就包括:
除此之外,從發病機制上建立因果關系的合理性(plausibility),與現有理論和知識的連貫性(coherence),以及實驗支持(experimental support)和類似藥物的類比(analogy) ,都可作為判定相關性的依據。
Hill準則中,除瞭時序性必須滿足以外,其他細則滿足的越多,因果關系成立的可能性越大。
相關性判定原則的基礎之上,目前已經建立瞭幾十種不同的相關性評價方法。
根據相關性判斷的分級方式,可大致分為:
根據相關性評價應用的不同基本原理,判定方法可以分為三類:專傢判斷法,標準化算法以及概率化法三類。有興趣瞭解的話,將在第三部分擴展介紹。
不同的判定方法,在應用的原則以及分級方式上有所不同。目前應用較多的判定方法為六分法和五分法。下面分別介紹國際和國內最權威和廣泛使用的評價方法。
| WHO-UMC評定法
WHO國際藥物合作中心,又稱烏普薩拉監測中心(UMC,Uppsala Monitoring Center),是全球性的藥物安全性組織。其推薦的WHO-UMC評定法是目前全球最普遍應用的相關性判定方法。
UMC法將相關性分成6級,包括 肯定(certain)、很可能 (probable/likely)、可能 (possible)、不可能(unlikely)、待評價(conditional/unclassified)、無法評估/分類 (unassessible/unclassifiable)。
WHO-UMC評定法的分級及評價標準
| 藥品不良反應報告和監測工作手冊
參照WHO-UMC評定法,中國監管機構權威的判定方法來自《藥品不良反應報告和監測工作手冊》,於2005年頒佈,2012年進行瞭修訂。
工作手冊的關聯性評價與WHO-UMC一樣分為肯定、很可能、 可能、可能無關、待評價、無法評價6級。
其相關性判定方法遵循5條原則;
其中1體現瞭Hill準則的時序性,必須要滿足;2通過已知反應體現一致性;3、4通過去激發和再激發體現瞭生物梯度,5則通過排除其他原因體現瞭特異性。
根據5條原則,其相關性分級判定如下表:
f12eaf8a97f24b16b0c3eba06913ba41工作手冊的相關性分級判定
六分法中存在待評價意為需要補充資料。當客觀原因無法獲得進一步信息,缺項太多、資料無法補充,才選擇無法評價。
在新藥註冊試驗中常要求對AE有一個明確的相關/無關判定以進行統計分析。
因此目前在臨床試驗中很多使用的是五分法。下面介紹國際和國內使用較多的五分法。
| Karch 和 Lasagna 評定法
Karch和Lasagna評定法是經典的五分法,對後來相關性判定方法的發展有重要的影響。澳大利亞、瑞典、新西蘭等國的評定方法也在此基礎上發展而來。
其中相關性分為肯定、很可能、 可能、 條件、可疑5級 。
709909b826a4a6ce1689a0eb066ae3d0Karch和Lasagna評定法及描述
| 原衛生部評定法
在Karch 和 Lasagna 評定法的基礎之上,1994年原衛生部國傢藥品不良反應監測中心制定瞭五分類的評定方法,在此稱為原衛生部評定法,考慮瞭不良反應發生的時序性、一致性、發生強度、特異性方面的因素。
五分法分級為肯定有關、很可能有關、可能有關、可能無關、肯定無關。
其中肯定有關、很可能有關、可能有關作為相關的不良事件。
e783ddb8e1f021e1fdad04f62b3f5142原衛生部評定法的相關性分級
以上介紹的判定方法並不能解決所有的相關性問題。
依據標準化算法和依據概率論語言進行相關性判定的方法,克服瞭依靠主觀經驗的局限性。
I期試驗中面臨的特殊問題,也使得標準的六分法、五分法判定的應用存在局限。
根據不同的評價方法的基本原理,主要可分為三類:
基於原理的相關性判定分類及介紹
I期試驗尤其是FIH試驗, 常僅能參考臨床前毒理研究。由於種屬差異,而導致相關性評價的一致性依據有限。
單次給藥的試驗,不能通過減量、停藥以及再次使用的方法來觀察。很難通過強度和劑量反應關系來進行判斷。
對於I期試驗,目前缺少較為權威的AE相關性評定方法。
一致性和劑量反應關系依據缺乏的情況下,更依據Hill準則的其他細則,包括從機制、理論的合理性和連貫性,以及通過類比其他相似藥物來進行判斷,必要時可以召開專傢討論會,對疑難病例再次評價。
本次介紹瞭臨床試驗相關性評價的宗旨、原則以及判定方法及應用。
希望能有一點點幫助,歡迎留言討論
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