膠質瘤IDH突變意味著什麼?其對診斷、預後、治療上的意義研究進展

近年來隨著分子生物學的發展,與膠質瘤相關的基因異常被人們揭示,基於分子水平的靶向治療、免疫治療等成為膠質瘤治療新的思路和方向。異檸檬酸脫氫酶-1(isocitratedehydrogenase,IDH1)在膠質瘤的發生發展中扮演者舉足輕重的角色。IDH已經被列入NCCN指南以及中國腦膠質瘤指南中,指南明確指出,IDH1/2是腦膠質瘤分子分型的重要分子指標,對腦膠質瘤的診斷、個體化治療及臨床預後判斷具有重要意義。

總結精華版:IDH突變在患者預後診斷治療上的意義

1. IDH1/IDH2 突變發生在質瘤形成的早期,隨後根據星形細胞或少突膠質細胞的譜系分化不同可以分別伴隨 TP53基因突變或1p/19q雜合性缺失。

2. 在繼發性 GBM 和低級別彌漫性膠質瘤中,IDH1/IDH2基因突變與 TP53 突變、染色體 1p19q 雜合性缺失以及 O6-甲基鳥嘌呤-DNA-甲基轉移酸(MGMT)啟動子區甲基化狀態呈正相關。

3. 在原發性 CBM 中,IDH1 基因的突變與 10 號染色體缺失和 EGFR 擴增呈負相關

4. IDH1/IDH2 突變獨立於常規預後指標包括染色體 1p/19q狀態及 MGMT 基因啟動子甲基化,與較長的無進展生存期有關。

5. IDH突變陽性提示膠質瘤至少是WHOⅡ級,IDH突變在組織學診斷模棱兩可時,可作為支持彌漫浸潤性膠質瘤存在的證據。

6. IDH突變通常伴隨MGMT甲基化;IDH突變的膠質瘤患者預後相對較好,是臨床試驗進行分層的重要指標;

7. 在WHO Ⅱ/Ⅲ級的浸潤性膠質瘤中, IDH野生會增加腫瘤進展的風險;IDH突變與接受放療或者烷化劑治療患者的生存獲益相關。

8. IDH1/IDH2 基因的突變通常發生在年輕成年人和青少年彌漫性膠質瘤患者中。

9. 超過 90% 的 IDH 基因突變為 IDH1 突變(以 R132 類型最為常見),其餘的為 IDH2 突變。含有 IDH 基因突變的高級別膠質瘤有顯著較好的預後。

10. IDH1/IDH2 突變的間變性星形細胞瘤和 GBM 的生存期分別為 65 與 20 個月,而IDH1/IDH2 野生型的間變性星形細胞瘤和 GBM 的生存期僅為 31 與 15 個月。

11. 治療上,目前有針對IDH的免疫及靶向療法臨床試驗,顯示有較好的臨床效果,但仍在早期臨床實驗中,需要後續進一步研究。

2021年6月,第五版世界衛生組織 (WHO) 中樞神經系統 (CNS) 腫瘤分類 (WHO CNS5) 發佈。既往膠質母細胞瘤是根據微血管增殖和/或壞死的組織學發現來診斷的,包括 IDH 突變 (10%) 和 IDH 野生型 (90%) 腫瘤,最新版2021WHO診斷分型,關於基因IDH突變和膠質瘤的診斷,有如下重大更新:

1. 2021 WHO分級 中明確,膠質母細胞瘤將僅包含 IDH 野生型腫瘤。

2. 成人中的 IDH 野生型彌漫性星形細胞腫瘤沒有膠質母細胞瘤的組織學特征,但具有 3 個遺傳參數中的一個或多個(TERT 啟動子突變、EGFR 基因擴增或整個 7 號染色體的聯合獲得和整個 10 號染色體的丟失 [+7 /−10]) 也將被歸類為膠質母細胞瘤。

3. 在新的分類中,所有 IDH 突變的彌漫性星形細胞腫瘤都被認為是單一類型(星形細胞瘤,IDH 突變),

4. 即使沒有微血管增殖或壞死,具有這些分子改變的 IDH 突變型星形細胞瘤的 WHO CNS 等級為 4級。

5. 僅允許在臨床試驗中研究更同質的人群將膠質母細胞瘤的診斷定為 IDH 野生型膠質母細胞瘤。

2021版中樞神經系統腫瘤分類重大更新部分截圖

2008年,PARSONS等在膠質母細胞瘤(glioblastoma,GBM)的基因組測序研究中首次發現IDH1突變。隨後進一步研究顯示,80%~90%的Ⅱ級、Ⅲ級膠質瘤中存在IDH1突變,而原發膠質母細胞瘤中這一突變則少見。此外,IDH有IDH1、IDH2和IDH3三種同工酶,在神經膠質瘤中IDH1突變最為常見,其突變頻率遠高於其他兩種同工酶。這些發現對膠質瘤治療意義深遠!

什麼是IDH?醫學專業解讀

IDH即異檸檬酸脫氫酶,是三羧酸循環中的一種關鍵性限速酶,催化異檸檬酸(isocitrate)氧化脫羧生成 a-酮戊二酸(a-KG)及 CO2、為細胞新陳代謝提供能量和生物合成的前體物質。IDH有三種異構酶形式(IDH1/2/3),IDH1和IDH2形成同二聚體,IDH3形成異四聚體,這些酶在特定的位置發揮作用。突變的IDH蛋白可將α-酮戊二酸(α-KG)還原成2-羥基戊二酸(2-HG),異常產生的2-HG可促進腫瘤發生。IDH1催化反應生成的產物包括 c-KG 和還原型輔酶Ⅱ(NADPH),NADPH 作為體內還原性氫的供體,一方面參與瞭細胞抵禦氧化應激反應;另一方面還參與瞭不飽和脂肪數的氧化過程。a-酮戊二酸可能與膠質瘤的發生有關。

438b20391bd55b932843b85a433c645fIDH1的二聚作用

IDH1和IDH2的基因突變擁有四個生化性質:第一,IDH1和IDH2主要是體細胞基因的突變;第二,腫瘤中的IDH突變通常是雜合形式的突變;IDH在腫瘤中的點突變主要是發生在酶活性結構域中;第四,在大多數情況下,IDH突變以互斥的方式發生。

IDH1和IDH2基因突變有三個臨床特性:它們的突變發生在特點的腫瘤中;在腦膠質瘤中,IDH1和IDH2基因突變發生在二級和三級的少突膠質細胞瘤和星型膠質細胞瘤以及繼發性的膠質母細胞瘤中,但在原發性的膠質母細胞中不存在IDH的突變。IDH1/2的基因突變發生在腫瘤形成的早期;最有意義的臨床特性是在腦膠質瘤中具有IDH1或者IDH2的患者表現出更好的預後。

在腦膠質瘤中IDH被列入NCCN指南以及中國腦膠質瘤指南中,指南明確指出,IDH1/2是腦膠質瘤分子分型的重要分子指標。IDH1和IDH2基因突變發生在少突膠質細胞瘤和星型膠質細胞瘤以及繼發性的膠質母細胞瘤中頻率很高,但在原發性的膠質母細胞中幾乎不存在。具體的突變情況如下表:

86f9e19beca7f5bd671633145b43bfa4

IDH突變的檢測方式:

IDH突變在膠質瘤中具有普遍性,IDH的檢測包括評估DNA序列以及突變蛋白(存在)等各種方法,針對IDH突變蛋白的抗體已經成為檢測IDH突變的常規手段。考慮到突變體特異性抗體的可靠性,可以用IHC方法評估 IDH (R132H )蛋白表達,若結果顯示陽性,可以看作存在突變;若結果顯示陰性,可以進一步檢測132和172氨基酸的IDH1和IDH2序列來排除突變。IHC檢測與焦磷酸測序以及直接測序法結果一致性為90.62%。

NCCN中膠質瘤分子檢測建議

fa9f0230cb752cb67fa25312faff205c

•建議:神經膠質瘤檢查需要IDH突變檢測。

•檢測:

1. 最常見的IDH1突變(R132H)通過突變特異性免疫組化可靠篩查,推薦用於所有膠質瘤患者。

2. 如果R132H免疫染色結果為陰性,在適當的臨床背景下,強烈建議對IDH1和IDH2進行測序,以檢測較不常見的IDH1和IDH2突變。

3. 55歲之前,如果R132H免疫染色陰性,則需要對IDH1和IDH2進行測序。

4. 標準的測序方法包括Sanger測序、焦磷酸測序和下一代測序,應該在福爾馬林固定、石蠟包埋的組織上進行。

圖示:2020版NCCN 中樞神經系統腫瘤指南中IDH相關內容截圖

IDH突變在患者預後和診斷上的意義

12. IDH1/IDH2 突變發生在質瘤形成的早期,隨後根據星形細胞或少突膠質細胞的譜系分化不同可以分別伴隨 TP53基因突變或1p/19q雜合性缺失。

13. 在繼發性 GBM 和低級別彌漫性膠質瘤中,IDH1/IDH2基因突變與 TP53 突變、染色體 1p19q 雜合性缺失以及 O6-甲基鳥嘌呤-DNA-甲基轉移酸(MGMT)啟動子區甲基化狀態呈正相關。

14. 在原發性 CBM 中,IDH1 基因的突變與 10 號染色體缺失和 EGFR 擴增呈負相關

15. IDH1/IDH2 突變獨立於常規預後指標包括染色體 1p/19q狀態及 MGMT 基因啟動子甲基化,與較長的無進展生存期有關。

16. IDH突變陽性提示膠質瘤至少是WHOⅡ級,IDH突變在組織學診斷模棱兩可時,可作為支持彌漫浸潤性膠質瘤存在的證據。

17. IDH突變通常伴隨MGMT甲基化;IDH突變的膠質瘤患者預後相對較好,是臨床試驗進行分層的重要指標;

18. 在WHO Ⅱ/Ⅲ級的浸潤性膠質瘤中, IDH野生會增加腫瘤進展的風險;IDH突變與接受放療或者烷化劑治療患者的生存獲益相關。

19. IDH1/IDH2 基因的突變通常發生在年輕成年人和青少年彌漫性膠質瘤患者中。

20. 超過 90% 的 IDH 基因突變為 IDH1 突變(以 R132 類型最為常見),其餘的為 IDH2 突變。含有 IDH 基因突變的高級別膠質瘤有顯著較好的預後。

21. IDH1/IDH2 突變的間變性星形細胞瘤和 GBM 的生存期分別為 65 與 20 個月,而IDH1/IDH2 野生型的間變性星形細胞瘤和 GBM 的生存期僅為 31 與 15 個月。

•NCCN指南中IDH診斷價值:

1、 IDH突變定義瞭WHO II級和III級星形細胞瘤和少突膠質細胞瘤,以及星形細胞瘤經常演變成的次級IV級膠質母細胞瘤。它們的存在將低級別膠質瘤與原發性膠質母細胞瘤區分開來,原發性膠質母細胞瘤為IDH野生型。在腫瘤模棱兩可的標本中檢測到這些突變也可被視為存在彌漫性浸潤性膠質瘤的證據。

2、 真正的I級非浸潤性膠質瘤,如毛細胞星形細胞瘤和神經節膠質瘤,不包含IDH突變。在這種情況下,檢測到IDH突變表明腫瘤至少為II級彌漫性浸潤性膠質瘤。

•NCCN指南中IDH預後價值:

1、IDH突變通常與MGMT啟動子甲基化相關。

2、IDH1或2突變與相對良好的預後相關,在臨床試驗的分層中很重要。

3、在II級或III級浸潤性膠質瘤中,野生型IDH1或IDH1與侵襲性疾病風險增加相關。

4、IDH1或2突變與放療或烷基化化療患者的生存受益相關。

圖:相同病理級別下 IDH1 突變型與野生型生存分析 A:Ⅱ級膠質瘤患者中 IDH1 突變型較 IDH1 野生型預後好 (P< 0.05);B:Ⅲ級膠質瘤患者中IDH1突變型較IDH1野生型預後好 (P<0.05);C:Ⅳ級膠質瘤患者中IDH1突變型較IDH1野生型預後差異無統計學意義 (P=0.72)

IDH突變在膠質瘤的治療中的意義

1、靶向治療目前已開發出多種IDH抑制劑,其中一些正處於臨床試驗階段。ML309作為IDH1突變的競爭性抑制劑,與α-KG依賴性酶競爭活性位點,減少膠質母細胞瘤中2-HG的水平。AG-221是IDH2的選擇性小分子抑制劑,在2013年底首次進入臨床試驗。而AG-881是突變型IDH1和IDH2的抑制劑,AG-881能夠完全穿透血腦屏障,因此,該藥物在膠質瘤患者中的臨床療效令人期待。

RohleD等人研發瞭一種IDH1R132H突變的小分子選擇性抑制劑(AGI-5198),並研究瞭其在體內和體外的作用。AGI-5198減少IDH1突變導致2-HG的表達,但並沒有改變膠質瘤的高甲基化狀態。然而經過AGI-5198治療後,鼠異種移植物中腫瘤體積明顯減少。此外,RohleD等人還強調瞭IDH1突變的功能異質性,包括2-HG、DNA甲基化和組蛋白修飾的下遊效應。因此,我們仍需要進一步研究,以明確這些因素在腫瘤發生中的作用,以及它們在細胞代謝方面的重要影響。

但總體上來說,IDH抑制劑已經表現出良好的臨床應用前景,這將會給膠質瘤的臨床治療帶來巨大的收益。DNA甲基轉移酶(DNMT)是催化DNA添加甲基的一類酶。對IDH1突變的膠質瘤來說,DNMT抑制劑可以抑制DNA甲基化。目前已經在IDH1突變的膠質瘤細胞模型研究瞭DNMT抑制劑地西他濱和5-氮雜胞苷。有研究表明地西他濱可有效逆轉由IDH1突變導致的DNA高甲基化,並在膠質瘤細胞中誘導細胞分化。

另一項研究表明,長期使用低劑量氮雜胞苷可導致IDH1突變的間變性星形細胞瘤模型中啟動子位點的DNA甲基化減少,誘導神經膠質細胞分化,腫瘤細胞增殖的減少。即使在停止治療後,地西他濱和氮雜胞苷仍有療效。在初始治療後用DNMT抑制劑進行的長期低劑量治療,可以誘導剩餘的IDH1突變的膠質瘤細胞分化,從而延緩甚至預防復發。DNMT抑制劑不僅可用於延緩復發,而且可作為IDH1突變的膠質瘤患者手術切除後的維持治療。

2、免疫療法

最近的研究發現,通過疫苗接種的免疫療法治療IDH突變的膠質瘤取得重大進展。IDH1/2突變是理想的腫瘤特異性抗原,因為這些突變發生在IDH1和IDH2中的特定密碼子,並且普遍存在膠質瘤細胞中。SchumacherT等人研究發現IDH1R132H肽疫苗在小鼠中具有免疫原性。隨後,另一項研究表明IDH1R132H特異性肽疫苗免疫療法可以減緩表達IDH1R132H基因突變的顱內腫瘤的生長。這些成果表明,IDH突變靶向免疫療法可引起有效的抗腫瘤免疫應答。目前IDH1肽疫苗(NCT02454634、NCT02193347、NCT02771301)的臨床試驗正在逐步開展。

小結:

在各級別膠質瘤中,相對於 IDH 野生型,IDH 突變型的患者預後較好。IDH突變狀態可輔助診斷膠質瘤。針對白血病中IDH突變的靶向治療已顯示出希望,但對於IDH突變膠質瘤來說,靶向治療和免疫治療的療效尚不明確。然而,IDH突變對表觀遺傳學和細胞代謝產生瞭深遠的影響,引起瞭相應的分子改變,進一步導致神經膠質瘤發生和發展。這些分子改變可以作為未來神經膠質瘤治療的替代靶點,對未來腫瘤靶向藥物的研發有深遠的影響。

參考資料:

1、IDH1 R132H 突變對不同級別膠質瘤的影響及相關因素分析.中國實用神經疾病雜志 2021 年 3 月第 24 卷第 6 期

2、2020版NCCN 中樞神經系統腫瘤指南

3、IDH1突變在膠質瘤中的研究進展[J].現代腫瘤醫學,2019,27(08):1454-1457.

4、doi:10.1038/s41416-020-0814-x

发表回复

相关推荐

香港公司必备知识 | 3分钟了解商业登记证

根据香港《商业登记条例》(第310章)的规定,任何在香港经营业务的人士,都需要在公司开业之后的一个月内,以书面通知向税局 ...

· 6分钟前

被聯合抵制!四川大學走到今天這一步,純屬自找的

“落實立德樹人根本任務有差距,思想政治工作不夠到位,師德師風建設不夠紮實,加強學科建設不夠有力。”“落實全面從嚴治黨兩個...

· 14分钟前

小户型福利,7款迷你衣帽间设计方案,超实用!

其实在心底, 每个女生都希望有一间属于自己的衣帽间(包括丽酱在内)。 我们在很多影视剧里都看过这样梦幻敞亮的衣帽间,简 ...

· 15分钟前

直流電機和交流電機有什麼不同

1、首要兩者的外部供電不同,直流電機運用直流電做為電源;而交流電機則是運用交流電做為電源。2、從結構上說,前者的原理相...

· 16分钟前

转帖 欲加之罪,何患无辞–袁崇焕十二宗罪辨析

这是《袁崇焕之孤城》第二部《孤忠》后记之二(已在起点首发),看到凤凰网“袁崇焕是怎样走上神坛的?”等几组专稿以及起点中 ...

· 17分钟前