這節開始我們介紹心血管系統藥物

吉非羅齊　1.結構特點：

白色結晶性粉末，無臭，無味。結構特點：含有兩個羧基和一個苯環，是氯貝丁酸衍生物，化學式為C15H22O3。非鹵代的苯氧戊酸衍生物，能顯著降低甘油三酯和總膽固醇水平，其特點是降低VLDL，提高HDL，但對LDL影響較小，用於Ⅱa、Ⅱb 、Ⅲ、Ⅳ及Ⅴ型高脂血癥的治療。

　2.合成機理及代謝：

吉非羅齊可以由2,5-二甲苯甲醇和丙二酸在堿性條件下反應得到。吉非羅齊主要在肝臟代謝為葡萄糖醛酸結合物，有約70%的藥物經腎臟排泄，以原形為主。

　3.作用特點：

降血脂藥，通過激活PPARα和PPARγ，降低VLDL-C的合成，增加脂蛋白酯酶活力，促進VLDL-C分解，抑制HDL-C分解，並增加載脂蛋白Al和載脂蛋白A2的合成，使HDL-C含量增加，使TG和LDL-C降低。對嚴重Ⅳ或Ⅴ型高脂蛋白血癥、冠心病危險性大而飲食控制、減輕體重等治療無效者有較好的效果。但本品對人類有潛在致癌的危險性，使用時應嚴格限制在指定的適應癥范圍內，且療效不明顯時應及時停藥。

研發背景

吉非羅齊是一種氯貝丁酸衍生物類血脂調節藥，其化學名為2,2-二甲基-5- (2,5-二甲基苯氧基)戊酸，最早由美國輝瑞公司（Pfizer Inc.）在20世紀70年代研發，1981年在美國上市，商品名為Lopid。吉非羅齊是一種過氧化物酶體增殖物激活受體α（PPARα）和PPARγ的激動劑，能夠降低血中甘油三酯和低密度脂蛋白膽固醇，增加高密度脂蛋白膽固醇。其降血脂的作用機制尚未完全明瞭，可能涉及周圍脂肪分解，減少肝臟攝取遊離脂肪酸而減少肝內甘油三酯形成，抑制極低密度脂蛋白載脂蛋白的合成而減少極低密度脂蛋白的生成。吉非羅齊主要用於高脂血癥，尤其是Ⅳ或Ⅴ型高脂蛋白血癥、冠心病危險性大而飲食控制、減輕體重等治療無效者。也適用於Ⅱb型高脂蛋白血癥、冠心病危險性大而飲食控制、減輕體重、其它血脂調節藥物治療無效者。近年來，有研究發現吉非羅齊還有抗阿爾茨海默病（AD）的潛在作用，可能通過激活PPARα介導的自噬，促進大腦中β-淀粉樣蛋白（Aβ）的清除，改善AD相關的神經元損傷和認知障礙。

藥物化學

吉非羅齊是一種有機化合物，化學式為C15H22O3，呈白色結晶性粉末，微溶於水，易溶於乙醇，極易溶於氯仿和二氯甲烷，溶於不揮發性油和苯。含有雙甲基戊酸基和二甲苯基氧基，是一種氯貝丁酸衍生物類化合物。可從天然來源或人工合成，常用其膠囊劑，有降低血脂的作用

藥理學

吉非羅齊是一種血脂調節藥，能夠降低血中甘油三酯和低密度脂蛋白膽固醇，增加高密度脂蛋白膽固醇。其降血脂的作用機制尚未完全明瞭，可能涉及周圍脂肪分解，減少肝臟攝取遊離脂肪酸而減少肝內甘油三酯形成，抑制極低密度脂蛋白載脂蛋白的合成而減少極低密度脂蛋白的生成。對於冠心病和高血壓等與高血脂相關的疾病有預防和治療作用

藥物代謝動力學

吉非羅齊可迅速被胃腸、皮下組織和黏膜吸收，血藥濃度峰值出現於口服後1-2小時；半衰期為1.5小時，血漿蛋白結合率大約為98%。降血脂作用於治療後2-5天開始出現，高峰作用出現於第4周。在肝內代謝，有大約70%的藥物經腎排泄，以原形為主，6%由糞便排出，可透過胎盤屏障

藥物劑型

氯貝丁酯有片劑、膠囊劑、註射液等劑型。片劑為0.1g或0.2g；膠囊劑為0.1g或0.2g；註射液為5ml:0.5g或10ml:1g

藥物不良反應和禁忌癥

吉非羅齊的不良反應主要有胃腸道不適、頭痛、頭暈、乏力、皮疹、瘙癢、陽痿等。偶有膽石癥或肌炎（肌痛、乏力）、肝功能異常、貧血、白細胞減少、血小板減少等。在動物中大劑量使用本品可致胎仔死亡，人體研究未有報道。吉非羅齊的禁忌癥有對吉非羅齊過敏者、患膽囊疾病、膽石癥者、肝功能不全或原發性膽汁性肝硬化者、嚴重腎功能不全者、孕婦及哺乳期婦女者禁用

臨床應用

吉非羅齊主要用於高脂血癥，尤其是Ⅳ或Ⅴ型高脂蛋白血癥、冠心病危險性大而飲食控制、減輕體重等治療無效者。也適用於Ⅱb型高脂蛋白血癥、冠心病危險性大而飲食控制、減輕體重、其它血脂調節藥物治療無效者。鑒於本品對人類有潛在致癌的危險性，使用時應嚴格限制在指定的適應癥范圍內，且療效不明顯時應及時停藥

藥物相互作用

吉非羅齊與其他高蛋白結合率的藥物合用時，可將它們從蛋白結合位點上替換下來，導致其作用加強，如甲苯磺丁脲及其它磺脲類降糖藥、苯妥英、呋塞米等。吉非羅齊可明顯增強口服抗凝藥的作用，與其同用時應註意降低口服抗凝藥的劑量，經常監測凝血酶原時間以調整抗凝藥劑量。氯貝丁酸衍生物與HMG-CoA還原酶抑制劑，如洛伐他汀等合用治療高血脂，將增加兩者嚴重肌肉毒性發生的危險，可引起肌痛、橫紋肌溶解、血肌酸磷酸激酶增高等肌病，應盡量避免聯合使用。本品與膽汁酸結合樹脂，如考來替泊等合用，則至少應在服用這些藥物之前2小時或2小時之後再服用吉非羅齊。本品主要經腎排泄，在與免疫抑制劑，如環孢素合用時，可增加後者的血藥濃度和腎毒性，有導致腎功能惡化的危險，應減量或停藥

藥物分析

吉非羅齊的藥物分析主要包括藥物的質量控制、含量測定、含雜質檢測、穩定性研究等方面。吉非羅齊的質量控制主要是通過對其理化性質、純度、水分、灰分等指標進行檢驗，以保證其符合藥典或標準規定。吉非羅齊的含量測定主要是通過高效液相色譜法（HPLC）、紫外分光光度法（UV）、紅外光譜法（IR）等方法，對其在不同劑型中的含量進行測定，以保證其符合規定范圍。吉非羅齊的含雜質檢測主要是通過HPLC、氣相色譜法（GC）、質譜法（MS）等方法，對其可能存在的雜質進行檢測，以保證其符合限度要求。吉非羅齊的穩定性研究主要是通過加速試驗、長期試驗、應力試驗等方法，對其在不同條件下的變化進行研究，以確定其有效期和儲存條件

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