來源：磁共振成像傳媒

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創傷性腦損傷(traumatic brain injury，TBI)是由於外力因素而導致腦功能的改變或其他腦病理的改變，具有異質性[1, 2]。目前國內外研究側重於評估TBI的原發和繼發機制及有效的治療手段，並聚焦於MRI的無創評估[3, 4, 5, 6]。多數研究表明TBI後繼發腦水腫是影響TBI病死率和預後的一個主要因素[7, 8, 9]。TBI後腦水腫包括細胞毒性水腫、離子性水腫、血管源性水腫和出血轉換四個類型，具有重疊的分子機制[10, 11]。以血腦屏障破壞為特征的血管源性水腫是主要存在形式[12]。目前腦水腫的臨床療法(去骨瓣減壓術和滲透療法)有顯著副作用，缺乏特定分子途徑的療法[13]，其發生機制和治療成為突破的難點。

瞭解TBI繼發腦水腫類型在發展過程中的相對比重有利於患者的治療，應用無創的功能磁共振成像(functional magnetic resonance imaging，fMRI)精準、全面評估TBI後血管源性水腫的情況對治療和改善預後有重要的意義。需要強調的是，血管源性或細胞毒性水腫通常不可單獨存在，因而不能嚴格地區分二者。本文通過綜述近年來MRI在TBI後血管源性水腫的研究進展，主要包括擴散加權成像(diffusion weighted imaging，DWI)、擴散張量成像(diffusion tensor imaging，DTI)、自由水擴散張量成像(free water diffusion tensor imaging，FWI)和擴散峰度成像(diffusion kurtosis imaging，DKI)等，以無創、定量的方式評估TBI後血管源性水腫，為臨床管理提供技術和方向。

1 TBI後血管源性水腫的常規MRI評估

既往TBI後水腫程度的評價主要依靠臨床體征檢查和腦脊液壓力測量，前者假陰性率高，後者具有侵入性；臨床其他成像方式，如超聲和正電子發射斷層掃描通常不用於評估TBI及其後水腫發展。目前臨床常用於識別血管源性水腫的MRI序列主要有T2加權成像(T2 weighted imaging，T2WI)和液體衰減反轉恢復(fluid-attenuated inversion recovery，FLAIR)序列，水腫程度通過圖像顯示的水腫范圍和相應體積的測量來反映。兩者通常在血管源性水腫發展的後期顯示腦組織水含量增加。T2WI水腫區與周圍腦組織區分不易，依賴於診斷醫生的經驗[13]，並且對TBI的敏感性有限[14, 15]。動態對比增強MRI (dynamic contrast-enhanced magnetic resonance imaging，DCE-MRI)在TBI的研究主要用於評估血腦屏障破壞和腦微結構變化[16, 17]，腦水腫為非強化區，腫瘤周圍非強化區域在區別浸潤性腫瘤和中樞神經系統轉移誘導的血管源性水腫依舊有挑戰性[18]。以上這些方式在一定程度上提示瞭TBI後血管源性水腫的發生，但存在一定的滯後性和主觀性，指導臨床準確評估TBI及其後血管源性水腫需要更精準、更客觀的成像方式，而fMRI具有潛在的評估價值。

2 TBI後血管源性水腫的fMRI評估

2.1 DWI

DWI在不使用外源性對比劑的情況下反映水分子的運動，表觀擴散系數(apparent diffusion coefficient，ADC)可以定量分析水分子的擴散，ADC升高提示血管源性水腫[19]。Obenaus等[20]認為DWI/T2的測量為水腫形成和消退的時間過程提供瞭定量指標，在水腫的治療中發揮作用。AQP4是大腦中的主要水通道，研究表明該分子在TBI損傷部位上調，而在損傷部位附近下調[21]；精氨酸加壓素(arginine vasopressin，AVP)是一種神經肽激素，V1a受體(V1a receptors，V1aR)作為主要的AVP受體亞型，調節AQP4的表達和功能[22]。Kulkarni等[23]探索一種V1aR拮抗劑療效時，首次在無結構性腦損傷的大鼠創傷模型中測量到撞擊後2～6 h小腦、丘腦和基底神經節區域的ADC值增高，治療組的ADC值減低，這表明DWI可為輕微的頭部撞擊導致血管源性水腫提供影像學證據並驗證分子療效，但對其餘神經解剖區域敏感性不足。Ren等[24]探究中度TBI大鼠的創傷半暗帶區發現相對表觀擴散系數(relative apparent diffusion coefficient，rADC)在創傷後1 h、48 h升高，同時IgG在1 h、12 h和48 h表達強陽性，提示血管源性水腫和血腦屏障的顯著破壞，在這項研究中12 h時水腫程度是最嚴重的，但rADC變化不明顯，可能歸結於細胞毒性水腫和血管源性水腫的綜合作用。Turtzo等[25]在驗證輕度TBI患者早期MRI表征的與微出血相關細胞毒性水腫預後不良時，發現ADC值在損傷早期最低，亞急性期ADC值增加，表明急性期呈細胞毒性水腫，亞急性損傷後期轉變為血管源性水腫，損傷早期的表現與前述學者研究結果不同。事實上，損傷早期的水腫類型尚存爭議，可能與創傷的模型、損傷的程度及水腫的綜合作用有關，突出瞭早期ADC值預測TBI結果的困難性。Mistral等[26]評估基於自動圖譜的量化程序的可行性時，用DWI的異常平均擴散率(mean diffusivity，MD)值對TBI模型體積進行分類和量化，準確性可與手動描繪相匹，並可以得出腦損傷水腫的類型和體積。綜上所述，DWI應用於TBI後血管源性水腫的領域廣泛且成熟，具有初始識別、動態定量監測和估算體積的作用，可為未來相關臨床前試驗和自動程序提供技術支持[27]。但是DWI模型隻考慮瞭水分子的擴散情況，不足以真實反映生物體內復雜的擴散過程，對大多單獨的大腦區域敏感性差。

2.2 DTI

DTI是基於多個方向上采集運動探測梯度，生成一個確定組織內水分子運動的主要方向的矩陣。各向異性分數(fractional anisotropy，FA)和ADC值分別表示水擴散的整體方向和擴散速率。MD的增加與降低可區別血管源性水腫和細胞毒性水腫[28]。Vasiukova等[29]在研究無結構性腦損傷急性小兒腦震蕩的水擴散參數變化中觀察到丘腦FA顯著增加和ADC減少，胼胝體FA有增加的趨勢，均可能是由於急性期水進入軸突間質導致軸突腫脹，並存在的微結構損傷；而多數研究報告瞭損傷亞急性期和慢性期的TBI患者FA值減少，MD值增加[13,30]，表明軸突完整性受損和神經纖維脫髓鞘，上述DTI參量的變化受創傷後時間和兩種水腫相互作用的影響。Lara等[31]前瞻性評估腦創傷周圍組織中血管源性水腫的特征，發現輕中度TBI和腦腫瘤患者周圍血管源性水腫區的ADC和FA值差異無統計學意義，在這項研究中腦腫瘤水腫體積更大，水腫形成的機制不一，但兩組患者病灶周圍區域的MRI表現卻相似，這對治療的研究方向具有提示性；另與健康對照組相比，上述兩組患者的ADC值較高且FA值較低，FA降低可能是脫髓鞘或組織微結構破壞的結果，與之前的研究一致[32]。Moll等[33]研究地塞米松治療TBI血管源性水腫的效用，發現治療組的血管源性水腫的體積減小，ADC值減少，FA值增加，而非治療組的體積不減反增；另外DTI主要測量細胞外空間水分子的流動性，表明地塞米松主要通過減少細胞外水含量發揮作用。總的來說，DTI可對TBI後白質完整性和預後進行評估，未來研究應將TBI的已知認知後果與擴散參數的初始變化聯系起來，為各種分子機制治療TBI後血管源性腦水腫的有效性提供支撐，是一種定量的、全腦和無創的常用和有用工具[28,34]。然而，由於大多數生物組織結構復雜且呈非高斯分佈，DTI在復雜結構的觀察中有局限性，DTI對擴散模型的簡化不足[35]，還易受細胞外遊離水(free water，FW)混雜效應的影響[36]。

2.3 FWI

FWI是一種兩室(即雙張量)模型，通過量化FW而消除其混雜效應，估計遊離水體積分數(free water volume fraction，FW-VF)圖和組織隔室的常規DTI圖。FWI可以定量估計水腫和腦組織萎縮的程度，多數研究證明可提高組織特異性[36, 37]。在TBI中，FW-VF可能代表細微程度的血管源性水腫、慢性神經炎癥、神經膠質增生和血腦屏障破壞，具體取決於損傷的階段。Eisenberg等[38]在中重度TBI患者靜脈註射格列本脲的安全性和有效性的評估中，觀察到格列本脲組未受傷的白質和病變之間的MD、FW和組織平均擴散度(tissue mean diffusivity，MDt)差異無統計學意義，表明格列本脲可能改善中重度TBI的水腫和出血進展，未來需要進一步的研究來證實這個結果。Vijayakumari等[39]首次證明中重度TBI患者3個月後大多數白質區域的FW-VF普遍增加，利用馬氏距離(Mahalanobis distance，M)作為匯總度量，用3個月時的MVF預測瞭12個月時測量的功能和認知結果，表明FW-VF與損傷嚴重程度和長期預後的相關性，提供瞭TBI預後的影像學生物標志物，同時與多數研究共同表明FW增加與腦部疾病的不良預後相關[40, 41, 42]。FWI為TBI預後和功能恢復提供瞭可能的影像學標志物，但相關研究少且樣本量小，未來需要更多研究來證明並將其與TBI早期損傷過程結合。

2.4 DKI

DKI是基於水分子非高斯分佈的新型擴散模型，更好地反映瞭生物組織中的復雜擴散，可獲得DTI參量，並檢測出灰質結構的各向同性[43]。TBI的平行擴散峰度(axial kurtosis，Ka)值增加是由於細胞軸斷裂。熊婧彤等[44]觀察兔輕度腦外傷早期DKI參量動態變化，發現6 h時MD、軸向峰度(axial kurtosis，AK)和徑向峰度(radial kurtosis，RK)值較對照組增高，提示細胞毒性水腫，部分區域參量於48 h出現一過性減低的“拐點”，可能提示血管源性水腫的主導作用，其早期水腫類型亦與Turtzo關於DWI的研究相一致。Zheng等[45]評估低強度經顱超聲在中度TBI大鼠模型的治療效果時，TBI組平均峰度(mean kurtosis，MK)、Ka值在皮質早期達峰值，MK幅度更顯著、更敏感，第7天丘腦MK值升高，提示丘腦可能發生繼發性損傷；晚期膠質增生，MK和Ka值下降，損傷程度越重，下降程度越低，表明MK可作為對早期損傷程度和長期預後評估的特定參量；最後，治療組MK和Ka沒有顯著降低，表明治療手段有效。Karlsen等[46]證實DKI和DTI在檢測輕度TBI後白質微結構改變方面具有聯合效用，或許將成為TBI患者治療及預後預測的新方向。近年來，DKI主要被用於研究各種腦腫瘤周圍的血管源性水腫[47]，未來或許可以提供TBI後血管源性水腫及預後的影像學生物指標。

3 其他TBI相關MRI和水腫成像

靜息態血氧水平依賴(blood oxygen level dependent，BOLD)功能連接分析在TBI對大腦功能變化方面敏感性強，表現為連接性的異常或聚集性的缺失，可在一定程度上提示預後[48]。神經突方向離散度與密度成像(neurite orientation dispersion and density imaging，NODDI)對微觀結構變化的敏感性高於DTI[49]；磁共振波譜(magnetic resonance spectroscopy，MRS)通過分析生物組織的代謝產物瞭解腦組織的變化，可評估TBI患者腦組織微結構的改變，上述技術值得未來更進一步的研究。另有一些報道較少的fMRI被用來研究水腫及其演變過程，諸多研究將磁化傳遞(magnetization transfer ratio，MTR)與腦腫瘤和肝性腦病所致腦水腫相聯系[50, 51, 52]，尚未與TBI後水腫類型相關系。磁敏感成像(magnetic sensitivity imaging，SWI)對損壞區域可能清晰可見，但不能區分水腫和正常腦組織。Badaut等[53]在使用SWI觀察幼年大鼠急性TBI的出血和水腫之間關系時，認為血管外血液的程度與水腫程度有關，但尚未得到相關研究驗證。MTR和SWI不是水腫成像的最佳方法，但提供的新的病理生理學信息對水腫的評估可能是有用的。Guan等[54]應用T2WI、DWI、ADC和SWI序列的多模態MRI對早期創傷性腦水腫大鼠模型探索，驗證多模態MRI是評估TBI後腦水腫的有用且可靠的工具，多模態MRI將成為TBI相關的診斷和預後新方向。

4 小結與展望

綜上所述，近年來關於TBI後的血管源性腦水腫的MRI研究取得很大的進展，特別是在擴散fMRI方面，已有大量應用DWI、DTI研究該領域的成果發表。FWI和DKI能獲取更多信息，多模態MRI能提供更精準的信息，均表現出一定的前景。最後，由於TBI的異質性和繼發腦水腫機制的復雜性以及療法的非特異性，獲取無創的影像學生物標志物是研究的熱門領域，而MRI診斷和科研水平的提高仍需更深入的探索。目前的挑戰是確保這些有前景的研究結果能被重復並轉化為臨床實踐，從而為臨床監測、治療和預後提供方向和技術。

該項目受到貴州省衛生健康委科學技術基金項目（gzwkj2021-375）廣東省醫學科學技術研究基金項目（B2022144）遵義醫科大學博士科研啟動資金項目（BS2021-03）。

作者利益沖突聲明：全體作者均聲明無利益沖突。

【丁杏,張婧,陳芬,等.創傷性腦損傷後血管源性腦水腫的MRI研究進展[J].磁共振成像, 2022,13(6):143-146.

DOI:10.12015/issn.1674-8034.2022.06.030.】

（作者：丁杏，張婧，陳芬，陳揚，周長寧，陳昆濤）

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