提要：瑞士的精神科醫生羅蘭·庫恩經過幾年耐心的觀察，發現丙米嗪並不是起到鎮靜作用，相反卻起到瞭類似於興奮劑的作用。在他的推動下，丙米嗪開始用於治療嚴重的抑鬱癥患者。

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丙米嗪的合成

1940年代，瑞士的精神科醫生羅蘭·庫恩（Roland Kuhn，1912-2005）打算尋找與氯丙嗪相似的抗精神分裂癥的藥物。

由於氯丙嗪分子中的硫原子易氧化，於是以此為突破口，他合成瞭許多替代硫原子的化合物（藥物化學領域稱為電子等排體）。其中一種，叫丙米嗪（imipramine）。

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1950年開始，庫恩用丙米嗪為大約300個精神分裂癥患者進行治療。一開始，病人的病情並沒有多大的改善。面對這種情況，庫恩並不氣餒，他每天都與助手、護士一起，不厭其煩地逐個檢查病人，並不時地問上一些問題，認真仔細地觀察病人，聽取病人的建議及批評。

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丙米嗪的功效

經過瞭幾年的耐心觀察，庫恩發現丙米嗪並不像氯丙嗪那樣起到鎮靜作用，相反卻起到瞭類似於興奮劑的作用。

比如，原本安安靜靜、沉默寡言的病人變得不再沉默，對自己的幻覺有瞭反應，這使得庫恩決定重新評估這種藥的作用。

在他的推動下，丙米嗪開始用於治療嚴重的抑鬱癥患者。結果令人吃驚——嚴重的抑鬱癥患者開始活動瞭，可以與人交往瞭，也變得可以接近瞭，自我感覺也好瞭起來。

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三環抗抑鬱時代

1958年，《美國精神病學期刊》刊登瞭庫恩的觀察結果，由此開辟瞭三環抗抑鬱時代。

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“三環”是指其化學結構中都有2個苯環和1個雜環，具有類似吩噻嗪類的三環結構，具有抗抑鬱活性的藥物，故統稱為三環類抗抑鬱藥物（tricyclic antidepressants，TCAs）。

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繼丙米嗪之後，地昔帕明（desipramine）、阿米替林（amitriptyline）、多塞平（多慮平，doxepin）等陸續開始應用。

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作用機制

很快，三環類抗抑鬱藥物的作用機理也弄清楚瞭，它們均屬於非選擇性單胺攝取抑制劑，主要抑制去甲腎上腺素（NA）和5-羥色胺（5-HT）的再攝取，增加瞭突觸間隙這兩種興奮性神經遞質的濃度，促進瞭神經突觸之間的傳遞功能，使人變得興奮起來，這樣就有效地緩解瞭抑鬱。

隨後的30年，丙咪嗪一直是占主導地位的抗抑鬱藥。

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不良反應

但是由於這類藥物大多數具有抗膽堿作用，即阻斷M受體，會出現諸如口幹、擴瞳、視力模糊（青光眼禁用）、便秘、尿瀦留（前列腺肥大禁用）及心動過速等反應，還會出現多汗、無力、頭暈、失眠、皮疹、體位性低血壓、反射亢進、共濟失調、肝功能異常、粒細胞缺乏等，過量甚至產生毒性反應，因此也限制瞭它的應用。

另外，三環類抗抑鬱藥物如果與單胺氧化酶抑制藥合用，會引起血壓明顯升高、高熱及驚厥。這主要是由於三環類抑制去甲腎上腺素的再攝取，而單胺氧化酶抑制劑又減少去甲腎上腺素的滅活，最終使去甲腎上腺素濃度過高導致。（一個不讓走，一個又可勁兒留，結果就多瞭。）

感謝羅蘭·庫恩醫生的耐心與細心，讓我們又多瞭一種對抗抑鬱的藥物——三環類抗抑鬱藥物。

那有沒有毒性更小的神經遞質再攝取抑制藥呢？