成体干细胞是什么?

成体干细胞(adultstem cell,ASC)是存在于胎儿和成人体内不同组织内的多潜能干细胞,这些细胞具有自我复制能力,并能产生不同种类的具有特定表型和功能的成熟细胞的能力,能够维持机体功能的稳定,发挥生理性的细胞更新和修复组织损伤作用。

一般根据其来源或分化的组织细胞命名,如骨髓间充质干细胞、脐带间充质干细胞、羊膜间充质干细胞、造血干细胞、神经干细胞、心脏干细胞、骨及软骨干细胞、骨骼肌干细胞表皮干细胞、脂肪干细胞、肝脏干细胞、胰腺干细胞、胃肠干细胞、前列腺干细胞、气管干细胞、角膜干细胞、血管内皮干细胞、牙髓干细胞等。

由于ASC一般不存在成瘤和伦理学压力,并且同样具有多潜能性,自体移植不存在免疫排斥,ASC和胚胎干细胞相比,也许在自体细胞替代治疗方面会具有更多的优越性。特别是骨髓间充质干细胞和脂肪间充质干细胞等间充质干细胞,由于其采集容易,并能在体外大量扩增,而且具有较大的可塑性,将为再生医学治疗提供大量的种子细胞。

成体干细胞的生物学特性

成体干细胞具有组织定向分化能力和特定组织定居能力

ASC具备以下三个重要的生物学特征:

①能够自我更新:ASC通过分裂增殖,产生与其完全相同的子代细胞,有效地维持了ASC群体数量和功能的稳定性。

②具有谱系定向分化能力:ASC可以进一步分化为专能干细胞,最终成为终末分化细胞。组织中细胞分化的过程实际上是ASC获得特定组织细胞形态、表型以及功能特征的过程。许多ASC具有一定的多向分化特性,能够分化为特定组织中的多种细胞类型。

③体内各ASC具有在特定组织定居的能力:ASC可对组织再生的特异刺激和信号分子产生应答,分化为特定类型的组织细胞,替代受损细胞或死亡细胞的功能。

成体干细胞的多分化潜能和可塑性

传统的干细胞发育理论认为,组织干细胞是胚胎发育至原肠胚( gastrulation)形成以后出现的,因此,组织干细胞不是分化全能细胞,只具有组织特异的有限的分化能力,只能分化为所在组织的特定细胞类型。但近来的实验研究表明,某些情况下,骨髓间充质干细胞可以跨胚层向肝脏、心脏、胰腺或神经系统的细胞分化,而肌肉、神经干细胞也可以向造血干细胞分化。

目前将组织干细胞这种跨谱系甚至跨胚层分化的潜能,称为组织干细胞的可塑性( plasticity)。也就是ASC具有向两个和两个以上胚层细胞分化的能力。目前,人们观察和了解ASC的可塑性主要来自于两方面一是体外培养,二是在体诱导。如早期发现骨髓单个核细胞在一定条件下可以分化为成骨细胞、脂肪细胞、成软骨细胞等,如果将这些细胞进行传代培养,可仍保持多向分化潜能。

在体移植研究以MSC为例,已发现MSC经诱导可分化产生骨骼肌、心肌细胞、肺上皮细胞、皮肤以及神经细胞等,提示MSC这种可塑性具有一定的广泛性和代表性。更令人惊奇的是, Jiang等将从骨髓分离纯化的成体多能前体细胞经体外诱导产生出了具有三个胚层来源特性的功能细胞,由于在体研究也有相似的结果,从而在实验上更进一步证实了ASC的多向分化潜能。但是,不同ASC其可塑性差异很大,而且绝大部分ASC很难在体内诱导出其可塑性。

成体干细胞分化潜能具有一定的局限性

由于ASC的获取及培养体系已经建立,并且成瘤性等潜在风险较低,因此ASC在临床治疗过程中取得了一定的进展,如造血干细胞移植已成为治疗白血病的主要手段。在2008年, Macchiarini等报道利用患者自体干细胞,在胶原骨架上构建成体气管组织,然后移植到患者因肺结核而被破坏的气管患处,成功地再生了这种患者的气管组织,获得了良好的治疗效果。

ASC、研究不涉及伦理问题,便于临床应用,但也有其自身局限性。一般ASC在体内含量极微,很难分离和纯化,数量随年龄增长而减少,而且至今未能从人体的全部组织中分离出ASC,所以很多组织器官的损伤或功能障碍不能通过移植ASC来解决,而且ASC分化局限性也限制了其临床应用。

成体干细胞的应用前景

再生医学的细胞移植治疗是基于移植的细胞能够分化成新组织并与周围组织进行整合,或者通过分泌旁分泌因子来促进病变处局部细胞的存活和再生、减少瘢痕,干细胞的这种旁分泌作用的机理和应用研究越来越得到重视,已经成为干细胞特性和应用研究的一个新的领域。

一般将培养扩增的ASC作为自体或异体干细胞移植的细胞来源。自体ASC移植深受青睐,因为移植前或移植后都不需要考虑影响细胞存活的免疫抑制问题。然而,获取一些ASC必须以破坏它们存在部位的组织结构为代价,如神经干细胞( neural stenel,NSC)、心肌干细胞,并且在离体条件下它们很难扩增,这使得在患者身上应用ASC,尤其是自体移植,变得非常困难。

在过去的10年里,大量的研究报告指出,ASC分化潜能远超出人们的想象。当暴露于某种分化信号之下的时候,ASC能够分化成特殊的细胞类型(而不是常规的分化结局)。可见容易搜集、能够体外高度扩增的某种ASC可能为修复任何组织提供足够的移植用细胞来源。来自骨髓、脐带血的干细胞(造血干细胞、间充质干细胞、内皮干细胞)以及脂肪干细胞均符合这一标准,并可以实现体外高度扩增。特别是已经有报道骨髓间充质干细胞能够分化成比预期更为广泛的细胞类型。

关于ASC分化潜能的首要热点问题得到证明,就是关于ASC在体条件下的谱系转化,在体条件下的谱系转化频率很低,不足以再生新的组织,试验表明,大多数的谱系转化是在人为的条件下发生的。然而,一些实验表明,一些细胞的重编程在离体调控条件下能够高效获得,通过重编程成年体细胞使其转变成其他类型细胞或者多能细胞是很热门的课题。

已经证明,一些ASC具有分化潜能,也有一些ASC还有待于进一步研究。其中,尚未证明具有分化潜能的细胞包括表皮和肠上皮千细胞、听觉感觉细胞、肾上皮细胞、肝细胞、视网膜干细胞和心肌干细胞。已证明具有分化潜能的干细胞包括神经干细胞、骨髓间充质干细胞、造血干细胞和肌肉干细胞,来源于长期培养的骨髓和结缔组织的胚胎干细胞样细胞。这些细胞当中,有的是在体条件下验证的,有些是离体条件下验证的,还有一些在两种条件下都得到了验证。

从成人组织(器官)分离培养功能细胞在技术上已经十分成熟,制约临床应用的主要因素是大规模扩增技术,现已基本得到解决。如从患者活检得到的皮肤或从包皮切除术中得到的皮肤分离培养成纤维细胞和表皮细胞,均可达到相当大的扩增量,已经可在体外培养成为单层表皮层用于皮肤的修复。

1989年 Grande首先用兔的自体关节软骨细胞移植修复关节软骨缺损,组织学观察证明有82%的软骨修复。

1997年美国FDA批准其用于临床。通过关节镜技术操作,创伤小,并发症少。随访观察发现74%为透明软骨,其组织学显示了接近正常的关节软骨结构,可用于全层软骨缺损的修复。

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