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姓名：TNF-α

所屬傢族：腫瘤壞死因子（TNF）超傢族

獨傢絕學：TNF-α 在炎癥、免疫系統發育、細胞凋亡和脂質代謝中發揮著核心作用。其由多種免疫細胞、上皮細胞、內皮細胞和腫瘤細胞產生。細胞表面 TNF-α 三聚體可誘導鄰近腫瘤細胞和病毒感染細胞的裂解。腫瘤壞死因子轉換酶（TACE）切割膜結合的 TNF-α，釋放出生物活性細胞因子。TNF-α 結合 TNF RI 和 TNF RII，並通過 TNF RI 的死亡域誘導凋亡信號轉導。

Human TNF-α ELISA Kit 標準曲線

1 TNF-α 概述

TNF-α 即腫瘤壞死因子α，也被稱作 cachectin 和 TNFSF1A，是TNF超傢族的配體。它是一種多效細胞分子，在炎癥、細胞凋亡和免疫系統發育中起著核心作用。

TNF-α 由巨噬細胞、單核細胞、中性粒細胞、CD4 +T細胞、NK細胞分泌。許多轉化細胞分泌 TNF-α。TNF-α 屬於促炎細胞因子，參與正常炎癥反應和免疫反應，可以協同調節其它細胞因子的產生、細胞存活和死亡來協調組織的穩態。

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2 TNF-α 功能

TNF-α 能抑制不同種流感病毒的復制，擁有強大的抗病毒效果。腫瘤壞死因子α的主要作用是調節免疫細胞的功能。作為一種內源性致熱原，它能夠促使發熱，引起細胞凋亡，（通過誘使產生IL-1和IL-6）引發敗血癥，引起惡病體質，引發炎癥，阻止腫瘤發生和病毒復制。

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3 TNF-α 信號通路及其生理功能

TNF-α 通過與其受體 TNFR1 和 TNFR2 結合，發揮多種生物學作用。TNFR1中含有一個蛋白質-蛋白質相互作用域，稱為死亡域(death domain, DD)，DD 能夠聚集大量 TNFR1 相關 DD 蛋白（TRADD）、受體相互作用絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶 1（RIP1）、TNF 受體相關分子 TRAF2以及細胞凋亡抑制分子cIAP1/2，上述分子共同組成受體近端信號復合物。RIP1 是復合體 I 的關鍵組成部分，而 RIP1 的泛素化水平是 TNF-α/TNFR1 下遊信號通路發生的關鍵步驟。如果存在高水平的泛素化 RIP1，則會形成復合物 I，活化 NF-κB 和JNK信號通路，使細胞存活。若 RIP1 未能泛素化，復合物 II形成，進而活化瞭 caspase途徑，細胞走向凋亡。TNFR2 與 TNFR1 不同，並不含有 DD 結構，但是 TNFR2 能夠募集 TRAF蛋白，從而啟動多個下遊信號通路，參與調節細胞存活、增殖和細胞因子的產生。TNF-α 與 TNFR2 結合後，募集瞭 TRAF2以及 cIAP1/2，並激活非經典NF-κB 通路，進而促進細胞存活。

TNF-α信號通路（圖片來源：Chadwick W, et al. Trends Neurosci. 2008 Oct;31(10):504-11）

TNF-α一方面對某些類型的感染具有抵抗力，另一方面又引起並發癥，在病理過程中起著矛盾的作用。作為免疫應答的關鍵細胞因子，TNF-α參與免疫刺激、抗感染劑、抗腫瘤、睡眠調節和胚胎發育。TNF-α誘導的細胞效應非常廣泛，如可溶性介質的釋放、誘導基因表達、生長抑制和細胞毒作用以及增強細胞增殖能力等。

4 TNF-α 相關研究

促炎和抗炎細胞因子能調控免疫系統的功能，比如增強 TNF-α 合成，與關節炎或炎癥性腸道疾病發展有關，因此TNF-α 成為重要的藥物靶點。抗 TNF-α 治療在關節炎、銀屑病、炎癥性腸病和其他一些炎癥性疾病中取得瞭不同程度的成功。值得註意的是，TNF-α 是人體正常的免疫分子之一。因此，未來的研究可能會開發出一種保護細胞免疫系統但選擇性阻斷TNF-α作用的藥物組合，以便在長期內克服抗 TNF-α 治療的副作用。

eed64817304f1128c73f575db22c92d1圖片來源：Anti-TNF-α theraples: the next generation

近期有關於 COVID-19 病理生理學研究表明，細胞因子釋放綜合征（cytokine release syndrome，CRS）與疾病的嚴重程度密切相關，特別是TNF-α、IFN-γ、IL-6、IL-2、IL-15 和 IL-18等炎癥因子釋放增加。因此，抑制CRS的發生對於 COVID-19 重度患者的治療來說將是一個非常有效的手段。其中，TNF-α 和 IFN-γ 是兩種重要的促炎細胞分子，且兩者聯合作用會導致炎癥性細胞死亡（包括焦亡、壞死、凋亡），主要是通過激活 JAK/STAT1/IRF1 信號軸、誘導NO產生，進而驅動Caspase8依賴性的細胞死亡。因此，TNF-α 和 IFN-γ 可作為 COVID-19 危重病例的潛在治療靶點，用於減緩嚴重感染患者的疾病進展。

阻斷 TNF-a 和 IFN-γ 為與細胞因子風暴相關的疾病模型提供保護（圖片來源：Karki R, et al. Cell. 2021 Jan 7;184(1):149-168.e17）

文章來源於江萊生物（shjianglai666）