这一期，我们讨论糖原的代谢。

糖原(glycogen)是人体内糖类的储存形式，是由大量单糖分子聚合形成的多聚大分子。当体内葡萄糖过剩时要通过合成糖原来储存，当葡萄糖缺乏时要通过分解糖原来补充。糖原存在的意义，就是作为这样一个葡萄糖的体内储备池。

一、糖原的合成

为了实现很多个单糖分子的聚合，首先要解决问题就是如何连接两个单糖分子。事实上，两个单糖分子通过所谓糖苷键(O-glycosidic bond)来连接在一起，即一个单糖分子的羟基进攻另一个单糖分子的羰基（环状糖分子中为异头碳），通过亲核加成实现两个分子的缩合(condensation)。在糖原链中，一端剩下游离的羰基碳，称为还原端，一端剩下游离的羟基碳，称为非还原端。葡萄糖分子只有1个羰基碳，即1号位的碳，而能够参与反应的羟基则有4号碳上的羟基和6号碳上的羟基两种，因此糖苷键有1,4-糖苷键和1,6-糖苷键之分。再考虑到羟基有α, β两种构型，因此完整的描述还应包括羰基碳和羟基碳的构型。

下面就开始我们今天的故事。

通过前面对糖酵解和糖异生的讨论我们可以感觉到，在生物化学的反应里，反应途径的起始物质——葡萄糖、丙酮酸、脂肪酸、氨基酸等等在细胞环境中其化学性质是较为稳定的，不容易直接发生反应，它们通常需要先经过某种操作变为其“活化形式”，才能进入相应途径开始反应。就像一把锁，用钥匙可以方便地开启和关闭。这有利于机体维持有序的反应体系——倘若生化反应都是一发不可收拾，那将很难对其进行行之有效的调控。葡萄糖的磷酸化，脂肪酸的羧化，都是类似的“激活(activating)”操作。合成糖原也是一样，两个普通的葡萄糖是不容易自主缩合的，需要形成一个“活性葡萄糖供体”，我们选择了UDP-葡萄糖。

选择糖核苷酸作“活化形式”的好处有：

• 从葡萄糖变成葡萄糖核苷酸的反应是不可逆的，就像糖酵解中的关键步骤一样，关键步骤的不可逆控制了整个途径的不可逆，有利于糖原合成的进行。该反应不可逆是因为其所需的核苷酸是由高能化合物三磷酸核苷提供的，水解高能磷酸键释放大量自由能，导致该反应很大程度上不可逆；
• 核苷中的基团能与途径中的酶非共价地结合，增强其催化活性；
• 在亲核加成反应中核苷是一个良好的离去基团，同时还能够增强羰基碳的正电性，有利于亲核加成反应的进行；
• 核苷化的葡萄糖将不会再进入糖酵解等其它途径，保证糖原合成反应的进行；

以上，便是葡萄糖核苷酸做葡萄糖活化供体的优点。

由葡萄糖开始的反应需要先将葡萄糖变成葡萄糖-6-磷酸：

Glucose+ATPrightarrow glucose-6-phosphate+ADP

当然如果是从糖异生途径来的葡萄糖则可直接从葡萄糖-6-磷酸进入糖原合成途径

《糖酵解和糖异生的调节》一文中已经简单归纳了葡萄糖-6-磷酸的各种去路，此处需要进入糖原合成途径的葡萄糖-6-磷酸则在磷酸葡萄糖变位酶(phosphoglucose mutase)的催化下变为葡萄糖-1-磷酸，进入糖原合成途径：

Glucose-6-phosphateLeftrightarrow glucose-1-phosphate

之后便可与UTP缩合，生成UDP-葡萄糖：

Glucose-1-phosphate+UTPrightarrow UDP-Glucose+PPi

PPi+H_{2}Orightarrow 2Pi

催化缩合的酶是UDP-葡萄糖焦磷酸化酶(UDP-glucose pyrophosphorylase)。注意到该酶的命名是从UDP-葡萄糖与焦磷酸反应的方向（即上述反应的逆方向）命名的，因为这一步反应的自由能变化很小，是可逆反应，但由于其与随后焦磷酸的水解偶联，大量释放自由能，因而整个反应不可逆。

接下来UDP-葡萄糖便在糖原合酶(glycogen synthase)的催化下聚合形成糖原。该酶催化一分子UDP-葡萄糖连接到糖原分子的非还原端上，形成1,4-糖苷键。糖原分支酶(glycogen-branching enzyme)则可催化形成1,6-糖苷键，实现糖链的分支。由于糖链的非还原端是接受葡萄糖的部位，支链糖原中有几个分支就有几个非还原端，但还原端却只在起始部位有一个。

蓝色的是糖原分子，红色的是新加入的葡萄糖分子

值得一提的是，糖原合成同DNA复制一样，链延长都不是从头开始的，都需要一段引物(primer)。DNA复制需要引物酶(primerase)催化核糖核苷酸聚合形成一小段RNA链作引物，而在糖原合成中，糖原蛋白(glycogenin)充当了引物和引物酶的双重作用。它自身是一种糖蛋白，利用自身的起始催化活性，催化第一个UDP-葡萄糖连接到自身的酪氨酸残基上，再利用自身的链延长催化活性催化糖链的延长。这就是糖原合成的起始。

二、糖原的分解

糖原的分解是由糖原磷酸化酶(glycogen phosphorylase)催化的磷酸解反应，即无机磷酸进攻糖苷键，得到葡萄糖-1-磷酸和少一个葡萄糖分子的糖原。当遇到分支时，在离分支还差大约4个单糖残基的时候，糖原便在脱支酶(debranching enzyme)的催化下，将支链转移至主链末端，继续磷酸解。最后将糖原链完全分解为葡萄糖-1-磷酸分子。

游离出来的葡萄糖-1-磷酸，在变位酶的作用下转变为葡萄糖-6-磷酸，此时可以在葡萄糖-6-磷酸酶的催化下变成葡萄糖补充血糖，也可以进入糖酵解途径分解供能，或者进入其它葡萄糖-6-磷酸的去路里。

葡萄糖-6-磷酸酶只存在于肝肾细胞中，因此只有肝糖原可以分解补充血糖，而肌糖原分解得到的葡萄糖-6-磷酸只能分解供能而不能补充血糖。

三、糖原合成与分解的调控

历史上曾经认为存在两种糖原磷酸化酶——糖原磷酸化酶a(glycogen phosphorylase a)和糖原磷酸化酶b(glycogen phosphorylase b)，其中a的催化活性大于b，b通常存在于舒张状态下的肌肉细胞中。然而后续的研究发现，在肾上腺素(epinephrine)或胰高血糖素(glucagen)的作用下，糖原磷酸化酶b能够被磷酸化酶b激酶(phosphorylase b kinase)磷酸化，变成活性更强的糖原磷酸化酶a，也就是说，只有一种糖原磷酸化酶，它有磷酸化和去磷酸化两种形式，磷酸化是其活化形式，它的活化由肾上腺素和胰高血糖素调控。在这两种激素的作用下，糖原磷酸化酶的活性增强，糖原分解加剧。

磷酸化酶b激酶还会被 Ca^{2+} 增强。按照肌丝滑行理论，肌肉收缩时肌质网中的钙离子会大量释放入胞浆，因此钙离子可看做是肌肉收缩的信号，也就是需要能量的信号。磷酸化酶b激酶中有一个亚基上具有钙离子的结合位点，与钙离子的结合能够增强磷酸化酶b激酶的催化活性，从而增强糖原的分解，为细胞提供能量。

当胞浆中葡萄糖积累时，葡萄糖便会与磷酸化酶a结合，将该磷酸化酶的磷酸化位点（一个丝氨酸残基）暴露出来，从而被蛋白磷酸酶一(phosphoprotein phosphatase 1, PP1)去磷酸化，变为活性较低的磷酸化酶b形式，抑制了糖原的进一步分解。

糖原合酶也有磷酸化和去磷酸化两种形式，去磷酸化形式是活化形式，称为糖原合酶a；磷酸化形式是活性较差的形式，称为糖原合酶b。糖原合成酶a能被糖原合酶激酶三(glycogen synthase kinase)磷酸化变成糖原合酶b。糖原合酶激酶三能够被胰岛素(insulin)抑制，因此胰岛素能够抑制糖原合酶a向活性较差的糖原合酶b的转变，从而促进了糖原合成的进行。

磷酸化的糖原合酶b也能在PP1的催化下去磷酸化变成糖原合酶a。葡萄糖-6-磷酸能够与糖原合酶b结合，使糖原合酶b与PP1结合得更紧密从而促进去磷酸化反应，促进糖原合酶b转变为糖原合酶a，即高浓度的葡萄糖能够促进糖原合成的进行。

有关血糖的调节，我们会在以后专门开一个专题，讨论细胞的信号转导、胰岛素和胰高血糖素/肾上腺素的作用、糖尿病等内容。

下一期，我们将继续往后走，讨论葡萄糖分解代谢的下一阶段——三羧酸循环。