文章来源：【药渡Daily】公众号/洛洛长风原创

从地西泮到格列卫，小分子药物经历了辉煌的研发历史。

由于小分子药物需要通过设计筛选特定结构发挥作用，研发难度大。近年来，随着抗体的发现和蛋白质工程的发展，针对明确的胞外分泌蛋白或膜上受体靶点，生物制剂尤其是抗体类药物在研发进展上具备显著优势，已诞生了多款重磅药物。

相较生物制剂，小分子药物具有分子量小，可以穿透细胞膜，更易通过口服方式递送等优点，传统的生物制剂多采用静脉或皮下注射方式递送，口服类小分子药物具有更高的便利性，这点对于慢病患者尤为重要。

随着药物发现技术的提升（例如，分子库增加，分子筛选和分子模拟技术等），原本生物制剂占据优势的靶点领域不断涌现出小分子药物竞争者。目前，已有多款小分子在研药物在自身免疫、代谢类疾病领域中取得了积极的临床数据，小分子药物有望重回“风口”，与生物制剂竞争市场份额。

小分子创新药和大分子生物药的对比

来源：艾瑞咨询

JNJ-2113（IL-23R抑制剂）

DC-806（IL-17抑制剂）

填补银屑病高效口服药物空白

生物制剂是治疗银屑病的主要系统用药，在治疗中重度、难治性及特殊类型银屑病方面有着积极有效的作用。目前，我国获批上市用于治疗银屑病的生物制剂包括肿瘤坏死因子α抑制剂、白细胞介素（IL）12/23抑制剂和白细胞介素（IL）17A抑制剂三大类7种制剂。

中国批准上市的用于治疗银屑病的生物制剂

来源：《中华皮肤科杂志》2021年第12期

其中，IL-17/23抑制剂的治疗效果最为显著，但目前仅有注射类生物制剂获批。

JNJ-2113

2023年7月，强生旗下杨森公司宣布，其与Protagonist Therapeutics公司共同研发的IL-23R口服多肽抑制剂JNJ-2113在一项2b期临床试验中，针对中度至重度斑块状银屑病的成年患者，达到了所有主要和次要疗效终点。

主要终点方面，在第16周时，接受JNJ-2113治疗的成年患者（n=212）,达到PASI 75（即与基线相比，银屑病皮损面积和严重程度指数改善75%以上）的比例高于接受安慰剂治疗的患者比例（n=43,9.3%）（p≤0.002）。

次要终点方面，在第16周时，接受JNJ-2113治疗的成年患者达到PASI 100的比例也明显高于接受安慰剂治疗的患者（n=43，0%）（p≤0.002）。

IL-23/IL-23R信号通路在免疫介导的炎症性疾病,包括银屑病的发病机制中起关键作用。JNJ-2113是一种新型的口服IL-23R多肽抑制剂，不仅能够高亲和力地结合IL-23R，而且可以选择性地有效阻断IL-23信号通路及下游炎症细胞因子的产生。

杨森表示，针对中度至重度斑块型银屑病的3期临床正在计划中，JNJ-2113有望填补银屑病领域高效口服药物的空白。

JNJ-2113作用机制

来源：First-In-Class Oral Peptide Systemically Targeting the Il-23 Pathway

DC-806

除了JNJ-2113，另一款用于治疗银屑病的口服IL-17小分子抑制剂DC-806在概念验证性临床研究中取得积极的结果。

在临床1c期研究中，DC-806高剂量组（800mg，BID）、低剂量组（200mg，BID）和安慰剂组分别招募了8名、13名和11名银屑病患者。结果显示，治疗4周后，高剂量组银屑病PASI减少43.7％，而安慰剂组则减少13.3％（p=0.0008）。

DC-806临床1期试验疗效数据

来源：DC-806: Phase 1 Topline Results

此外，与其他治疗银屑病的药物相比，高剂量DC-806在4周内表现出具有竞争力的疗效。目前DC-806正在进行2期临床，以进一步优化剂量并探索DC-806长期使用的治疗效果。

DC-806与其他银屑病口服药物疗效对比

（非头对头）

来源：DC-806: Phase 1 Topline Results

口服GLP-1RA小分子药物

200亿$市场的颠覆者

胰高血糖素样肽1（GLP-1）是一种多肽类激素，其受体GLP-1R广泛分布于全身多个器官或组织，除胰腺外还包括中枢神经系统、胃肠道、心血管系统、肝脏、脂肪组织、肌肉等。结合GLP-1被激活后能够刺激胰岛素的分泌，抑制胰高血糖素分泌，从而促进葡萄糖的代谢，降低血糖；此外，GLP-1R还会抑制胃排空、胃酸分泌和胃动力，促进饱腹感，降低食欲，从而减少食物和水的摄入，导致体重减轻。GLP-1R已成为治疗肥胖和2型糖尿病的重磅靶点。

早期的GLP-1R激动剂主要通过皮下注射，2019年，诺和诺德研发的口服司美格鲁肽上市，为患者提供了更便捷的治疗选择，此后，口服GLP-1R激动剂成为新的研发方向。

据统计，2022年，全球GLP-1R激动剂的销售额合计超过220亿美元（中国市场销售额近60亿美元）。与皮下注射相比，口服GLP-1R激动剂存在明显的药物依从性优势，未来也势必将替代部分GLP-1R激动剂的使用。

根据药渡数据不完全统计，目前全球共有13款GLP-1R激动剂口服小分子在研新药。

GLP-1RA口服小分子研发进度

资料来源：药渡数据

其中，礼来和中外制药合作研发的Orforglipron研发进展最快。今年6月，礼来公布了Orforglipron在肥胖和糖尿病患者中两项临床2期研究最新数据。

肥胖症方面，36周后，Orforglipron 45mg剂量组减重可达14.7%（基线是109KG），而安慰剂组仅为2.3%。

Orforglipron的2期减重临床数据

来源：华创证券，礼来官网

糖尿病方面，在治疗26周时，糖化血红蛋白（HbA1c）平均降低2.1%（基线为 8.1%），安慰剂组和度拉糖肽（dulaglutide）组分别为0.4%和1.1%。

此外，Orforglipron也显示了对2型糖尿病患者具有明显的减重效果，减重可达10.1KG（基线为100.3KG），而安慰机组为2.2KG，度拉糖肽组为3.9 kg。

基于积极的2期试验结果，目前，礼来已启动了Orforglipron在糖尿病和肥胖症中的2项3期临床试验。

MK-0616

有望成为首款PCSK9口服抑制剂

今年3月，默沙东宣布旗下在研产品PCSK9抑制剂MK-0616在2期临床研究中可显著降低高胆固醇血症的LDL-C（低密度脂蛋白胆固醇），达到临床终点，或有望成为全球首款口服PCSK9抑制剂。

2期临床数据显示，在第8周时，相比安慰剂组，6mg/12mg/18mg/30mg四个剂量组的LDL-C水平较基线分别下降41.2%，55.7%，59.1%和60.9%（P<0.001）。

各剂量MK-0616均可显著降低受试者的LDL-C水平

来源：Merck ACC.23/WCC Investor Event

另外，次要终点方面也均有所改善。在第8周时，患者的载脂蛋白B（ApoB）水平最高可降低51.8%（30mg），非高密度脂蛋白C（Non-HDL-C）水平最高可降低55.8%（30mg）。

各剂量MK-0616均可显著降低ApoB和Non-LDL-C水平

来源：Merck ACC.23/WCC Investor Event

PCSK9（前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶9）是一种新型的重磅降血脂靶点，它是一种主要由肝脏合成分泌的前蛋白转化酶，PCSK9主要通过结合低密度脂蛋白受体（LDL-R），促进其降解，从而降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）的清除率。MK-0616是一种大环肽，能够抑制PCSK9，从而提升血液中LDL-C的清除。

到目前为止，全球共有3款PCSK9抑制剂获批上市，分别是两款PCSK9单抗（安进的依洛尤单抗注射液、赛诺菲的阿利西尤单抗注射液）和一款siRNA药物（诺华的Inclisiran）。其中单抗类药物需要每两周皮下注射一次，siRNA药物每半年皮下注射一次。MK-0616有望填补该靶点口服药物的空白。

得益于分子生物学、结构生物学的快速发展，小分子药物的研发变得愈加清晰，即使是此前生物制剂占据优势的靶点也逐渐涌现出了极具竞争力的小分子药物。在单抗、双抗、小核酸药物、基因治疗等生物制剂逐渐崛起的背景之下，小分子药物亦有后来者居上之势。

参考资料

1. 《中国小分子创新药行业研究报告》，艾瑞咨询，2022年2月
2. 《中国银屑病生物制剂治疗指南（2021年）》，《中华皮肤科杂志》2021年第12期
3. First-In-Class Oral Peptide Systemically Targeting the Il-23 Pathway
4. https://irp.cdn-website.com/8e9b9820/files/uploaded/ISID%202023_Fourie%20(JNJ77242113%20Concurrent)_final.pdf
5. https://www.janssen.com/janssen-announces-positive-topline-results-jnj-2113-novel-first-and-only-oral-il-23-receptor#_edn5
6. DC-806: Phase 1 Topline Results
7. https://investors.dicetherapeutics.com/static-files/97510404-4b85-43f6-b1de-aa58dbb7c375
8. 《小分子GLP-1：the good, the bad, and the followers》，华创证券，2023年7月
9. 《ADA 2023年会GLP-1R靶点研发进展更新》，华创证券，2023年6月
10. 《国产PCSK9抑制剂，即将迎来商业爆发？》，药渡Daily，2023年3月