距離最初衰老理論（如程序性老化與損傷累積）的提出，也不過一個世紀不到。然而，就有這麼一種抗衰物質，三百多年前（1653年）從天然草藥山羊豆中被發掘，又於1922年作為化學藥物正式合成出道，在完成降血糖的“本職工作”後，叩響瞭永生之門[1, 2]。

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圖註：讓神奇發生——二甲雙胍與它的“爸爸媽媽們”

跨過新世紀的第一個十年後，在美國知名學者Nir Barzilai博士的領銜下，萬眾矚目的TAME（二甲雙胍靶向衰老）試驗騰空出世，一度沸沸揚揚，引得業界眾人翹首以待[3]。當然，目前也還在等待[4]。

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圖註：TAME試驗官網首頁

歷經歲月洗禮，二甲雙胍仍繁榮昌盛、生生不息，實在難得。而派派幾乎是自成立以來，便“像影子追著光夢遊”，在“追胍”的路上樂此不疲，隔段時間就要和大傢一起來嘮嘮。

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明年胍胍就一百歲啦！

最近一期胍胍的新進展發佈後，咱們會員群裡的討論也是熱鬧非凡，一直持續到瞭深夜，真是像極瞭除夕守歲晚傢庭群裡的模樣。

問題太多，以至於第二天群內還在解答

於是，綜合瞭讀者們感興趣的話題後，今日推文裡我們就一同來聊聊二甲雙胍。（劃重點！時光派不推薦隨意服用處方藥，本推文內容不能替代醫囑或專業醫療建議）

01

悠悠數十載，劑型知多少

自1957年由默克公司研發上市，二甲雙胍在臨床上的應用已有60餘年，產品主要劑型也從最初單一的普通型，逐步發展出腸溶、緩/控釋等品類，彼此間也略微有些差別[5]。

No.1

普通型：“風風火火、速戰速決”

服用後在胃內立即崩解釋放，快速溶出後能在較短時間分佈至血液中。但缺點是無法長效管理血糖水平，需要多次服用，還可能導致相對明顯的胃腸道不適反應。

No.2

腸溶型：“不緊不慢、到點上號”

利用腸溶材料包裹藥物活性成分，到達腸道後逐步分解起效，可大大降低對胃黏膜的刺激。但缺點是由於溶出速度與吸收部位（人體吸收二甲雙胍的部位一般在胃腸道上半部）受限，生物利用度不高，對血糖控制的能力有限。

No.3

緩/控釋型：“厚積薄發、持續發力”

采用特定藥物工藝（如骨架技術、微孔滲透泵）制備，服用後能較長時間停留在胃腸道內，並持續釋放活性成分，血液中藥物濃度變化較為平緩，不僅能降低胃腸反應，還由於其持續釋放的特性，便於長效管理血糖水平。

圖註：某款控釋型二甲雙胍藥片模型圖

要說到選哪種最好的話，考慮生物利用性，腸溶型並非佳選；若無明顯胃腸道不適，普通型或緩/控釋型效果相差不大。

02

劑量拿捏要妥當，何時吃下為最佳？

根據梅奧診所（連續近30年排名全美TOP3的頂級醫療機構）的權威推薦[6]，II型糖尿病患者每日二甲雙胍劑量應在500-2000mg之間，推薦起始服用量為500-1000mg/天，可在1至2周無明顯不適後，適當增加劑量。普通劑型最大劑量為2550mg/天，緩/控釋型則為2000mg/天。

但值得註意，上述劑量僅是臨床上二甲雙胍身為降糖處方藥的用量，若搖身一變成瞭“不老仙丹”，使用方面還需重新審視。

2018年，在一項名為“MILES”的隨機、雙盲、安慰劑對照、交叉高規格研究中，健康受試者接受瞭低劑量（1000mg/2次/天）或高劑量（2000mg/天）二甲雙胍測試，證實瞭該劑量的人體安全性，並發現老人骨骼肌和皮下脂肪組織的衰老特征被明顯改善[7]。

因此，這味“不老藥”可以考慮單次劑量從500mg開始，1至2周後若無明顯不適，增至單次1000mg或2000mg，服用頻率每日1-2次，最大劑量不超過2000mg。

在服用時間方面，若每日2次，可分別隨早餐、晚餐或在餐後服用。在大劑量每日1次的情況下，為瞭盡可能降低胃腸不適，可以在晚餐後再服用緩/控釋型二甲雙胍。

03

福利問答：熱門話題集合咯

通用指南在面向普羅大眾時，往往是把好手，然而在個性化問題上，可能略顯美中不足。此次，我們也針對多數讀者可能存在的困惑，開展瞭如下解答。

#二甲雙胍能減肥嗎？

可以，但僅有一定輔助功效。多項大型隊列研究表明，二甲雙胍對體重控制存在明顯幫助，其可能通過調控腦-腸軸、AMPK信號通路影響下丘腦食欲控制中心，或直接改變腸道微生物組，共同發力狙擊肥胖[8]。

即便如此，二甲雙胍也隻能作為減肥路上的一項輔助手段。在糖尿病預防計劃（DPP）隨訪的十年間，對受試者的持續追蹤結果顯示，無論是降低糖尿病發病率，還是控制體重，改變生活方式依舊是最好的方法[9]。

#二甲雙胍影響運動健身嗎？

有一定影響。多年來，關於二甲雙胍與運動之間的相互關系仍有爭議，但兩者組合的安全性已得到保障[10, 11]。

由於二甲雙胍會抑制線粒體呼吸復合物I的電子傳遞，誘導乳酸產生[12]，服用後若進行阻抗運動訓練，可能會感覺“肌肉酸痛使不上力”，但並不會過多影響中等強度的有氧運動。因此，若是當天有中高強度的阻抗健身計劃，不推薦服用二甲雙胍。

#二甲雙胍會引發低血糖嗎？

不會。這是由於二甲雙胍的作用機制並非刺激胰島β細胞，而是直接作用於糖代謝過程。它通過增加肌肉、脂肪等外周組織對葡萄糖的攝取和利用、抑制肝臟葡萄糖產生，以及減少腸道對葡萄糖的吸收，進而調控體內血糖水平[13-15]。

所以，二甲雙胍本質上為抗高血糖，而並非降血糖。一般隨餐或在餐後服用，也隻是希望盡量降低藥物對消化系統可能的負面影響。

#如何避免二甲雙胍與其他補劑的相互作用？

根據藥代動力學特性（定量藥物在生物體內吸收、代謝等過程），二甲雙胍在服用後，血液中藥物活性成分濃度一般在2~4小時會到達高峰，普通劑型半衰期（血液中藥物濃度減低至二分之一所花費的時間）在5小時左右，緩/控釋型在12小時左右[5, 16]。

因此，若你正在服用其他抗衰補劑，但又擔憂其與二甲雙胍可能存在的相互作用，推薦盡量避開二甲雙胍在血液中的高峰濃度時刻，比如可以考慮在服用二甲雙胍約半天後，再攝入其他補劑。

#哪些情況下不可使用或需要停用二甲雙胍？

雖然幾十年的臨床應用已經充分驗證瞭二甲雙胍的安全性，但在某些特殊情況下，就算是“神藥”，也必須得停下。不可使用二甲雙胍的主要情況如下[17]：

• 肝腎功能不全者慎用

• 接受血管內註射碘化造影劑、全身麻醉術前停用

• 有重大疾病（如呼吸衰竭、心肌梗死）或嚴重外傷感染者慎用

• 維生素B12、葉酸嚴重缺乏者慎用

需額外說明的是，二甲雙胍本身對肝臟及腎臟無毒性，但肝腎功能受損會明顯延長藥物的清除期，導致血漿二甲雙胍濃度上升，增加乳酸性酸中毒風險。

派派的建議是：肝功能異常者不建議服用。當腎小球濾過率（eGFR）≥60ml/（min·1.73m2）可正常服用；eGFR為45～59ml/（min·1.73m2）時，推薦低劑量服用；而eGFR＜45ml/（min·1.73m2）時，不可服用。

即便如願以償、安安穩穩吃上瞭二甲雙胍，也並非高枕無憂，它可能會幹擾鈣依賴性膜作用，抑制機體對維生素B12的吸收[18, 19]。若是選擇長期服用二甲雙胍，可別忘瞭及時補充維生素B12。

04

風雨二甲六十載，明朝曉看長壽來

二甲雙胍從最初被發現到成功化學合成，再到天降機遇與驚險脫身，成為臨床抗糖藥首選，又至今日發揚光大，識得抗衰春風面。一路伴風雨而來，有起有落。希望未來，這名“上可居廟堂高，下可沉百姓堂”的長壽界“種子選手”，還能長長久久帶來更多驚喜。

說到這裡，時光派團隊曾極為有幸與TAME（二甲雙胍靶向衰老）試驗掌舵人——Nir Barzilai博士暢談抗衰一二，而近期即將上線的時光派大咖系列課中，Barzilai教授也將作為首場嘉賓以視頻形式與各位實時交流延壽那些事。

最後，如果你對二甲雙胍本身，抑或是對它與其他補劑的聯用有任何問題，本周四（9月23日）會員群內“二甲雙胍專題討論”期待你的到來~

—— TIMEPIE ——

參考文獻

[1] Bailey C. J. (2017). Metformin: historical overview. Diabetologia, 60(9), 1566–1576. http://doi.org/10.1007/s00125-017-4318-z

[2] Glossmann, H. H., & Lutz, O. (2019). Metformin and Aging: A Review. Gerontology, 65(6), 581–590. http://doi.org/10.1159/000502257

[3] Barzilai, N., Crandall, J. P., Kritchevsky, S. B., & Espeland, M. A. (2016). Metformin as a Tool to Target Aging. Cell metabolism, 23(6), 1060–1065. http://doi.org/10.1016/j.cmet.2016.05.011

[4] http://www.afar.org/give-tame

[5] Ali, S., & Fonseca, V. (2012). Overview of metformin: special focus on metformin extended release. Expert opinion on pharmacotherapy, 13(12), 1797–1805. http://doi.org/10.1517/14656566.2012.705829

[6] http://www.mayoclinic.org/drugs-supplements/metformin-oral-route/proper-use/drg-20067074

[7] Kulkarni, A. S., Brutsaert, E. F., Anghel, V., Zhang, K., Bloomgarden, N., Pollak, M., Mar, J. C., Hawkins, M., Crandall, J. P., & Barzilai, N. (2018). Metformin regulates metabolic and nonmetabolic pathways in skeletal muscle and subcutaneous adipose tissues of older adults. Aging cell, 17(2), e12723. http://doi.org/10.1111/acel.12723

[8] Yerevanian, A., & Soukas, A. A. (2019). Metformin: Mechanisms in Human Obesity and Weight Loss. Current obesity reports, 8(2), 156–164. http://doi.org/10.1007/s13679-019-00335-3

[9] Diabetes Prevention Program Research Group, Knowler, W. C., Fowler, S. E., Hamman, R. F., Christophi, C. A., Hoffman, H. J., Brenneman, A. T., Brown-Friday, J. O., Goldberg, R., Venditti, E., & Nathan, D. M. (2009). 10-year follow-up of diabetes incidence and weight loss in the Diabetes Prevention Program Outcomes Study. Lancet (London, England), 374(9702), 1677–1686. http://doi.org/10.1016/S0140-6736(09)61457-4

[10] Boulé, N. G., Robert, C., Bell, G. J., Johnson, S. T., Bell, R. C., Lewanczuk, R. Z., Gabr, R. Q., & Brocks, D. R. (2011). Metformin and exercise in type 2 diabetes: examining treatment modality interactions. Diabetes care, 34(7), 1469–1474. http://doi.org/10.2337/dc10-2207

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[13] http://www.healio.com/news/endocrinology/20170207/beyond-diabetes-metformin-may-prove-to-be-a-wonder-drug

[14] Abdelgadir, E., Ali, R., Rashid, F., & Bashier, A. (2017). Effect of Metformin on Different Non-Diabetes Related Conditions, a Special Focus on Malignant Conditions: Review of Literature. Journal of clinical medicine research, 9(5), 388–395. http://doi.org/10.14740/jocmr2922e

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[16] Graham, G. G., Punt, J., Arora, M., Day, R. O., Doogue, M. P., Duong, J. K., Furlong, T. J., Greenfield, J. R., Greenup, L. C., Kirkpatrick, C. M., Ray, J. E., Timmins, P., & Williams, K. M. (2011). Clinical pharmacokinetics of metformin. Clinical pharmacokinetics, 50(2), 81–98. http://doi.org/10.2165/11534750-000000000-00000

[17] 母義明,紀立農,寧光,等. 二甲雙胍臨床應用專傢共識(2018年版)[J]. 藥品評價, 2019,16(5): 3-15.

[18] Kim, J., Ahn, C. W., Fang, S., Lee, H. S., & Park, J. S. (2019). Association between metformin dose and vitamin B12 deficiency in patients with type 2 diabetes. Medicine, 98(46), e17918. http://doi.org/10.1097/MD.0000000000017918

[19] Aroda, V. R., Edelstein, S. L., Goldberg, R. B., Knowler, W. C., Marcovina, S. M., Orchard, T. J., Bray, G. A., Schade, D. S., Temprosa, M. G., White, N. H., Crandall, J. P., & Diabetes Prevention Program Research Group (2016). Long-term Metformin Use and Vitamin B12 Deficiency in the Diabetes Prevention Program Outcomes Study. The Journal of clinical endocrinology and metabolism, 101(4), 1754–1761. http://doi.org/10.1210/jc.2015-3754