瘦素（德语、英语: Leptin，西班牙语 : Leptina， 源于希腊语: λεπτός (leptos)“瘦”，又名瘦蛋白）是一种荷尔蒙，主要由小肠内的脂肪细胞及肠上皮细胞所制造，它的作用是借由抑制食欲来调节能量平衡，并降低脂肪细胞的脂肪储存。

简介

瘦素是一种由身体的脂肪组织所分泌的蛋白质荷尔蒙。编码基因ob，Ob基因(或Lep基因)位于人类的第七号染色体上(其中Ob表示肥胖、Lep表示瘦素)。人类瘦素是由167个氨基酸构成的蛋白质，大小为16 kDa。缺失ob基因的大鼠，食欲旺盛，体重显著增加，导致病态肥胖。它在身体的浓度使脑部知道现时身体上的脂肪数量，藉以控制食欲及新陈代谢的速率。瘦素透过抑制下丘脑食欲神经元并且刺激下丘脑饱足神经元和孤立束核，造成饱足感 。

合成位置

瘦素主要是由白色脂肪组织的脂肪细胞制造。但其他像褐色脂肪组织、胎盘（合胞体滋胚层）、卵巢、骨骼肌、胃（胃底腺较下面的区域）、乳腺上皮细胞、骨髓、胃主细胞和 P/D1 cells也会合成瘦素。

生理功能

做为一种指示能量消耗的荷尔蒙，瘦素主要是由脂肪细胞分泌，其功能主要在于体细胞对于血糖、脂肪的使用与反应以及能量相关的内分泌系统调控。

作用位置

瘦素直接作用于脊椎动物细胞膜上受体，此受体可于许多种类的细胞中发现，为第一型细胞因子受体。瘦素也可间接与其他荷尔蒙互动，如胰岛素、升糖素、胰岛素样生长因子、生长激素、糖皮质素等。在中枢神经中，瘦素也可以作用于下丘脑的弓状核，抑制食欲产生。

功能简介

瘦素的首要功能就是调控脂肪组织的含量，其作用主要功能以中枢神经与周围体细胞分为以下二项：

• 中枢神经系统中可抑制下丘脑的食欲以调节食物摄取、运动等与能量平衡相关的活动。
• 周边组织中，瘦素主要的功能在于拮抗胰岛素作用，包含抑制其分泌、促进体细胞使用脂肪作为代谢原料等，同时也对于身体进入青春期、免疫启动，以及个体生长有关键作用。

瘦素受体

瘦素受体在中枢神经中广泛分布，其mRNA经过选择性剪接具有六种亚型：

• 主要产生内分泌反应的长型受体(ObRb)于下丘脑以及海马回分布较多，此种亚型可调控下丘脑脑细胞的代谢活性与神经内分泌功能，同时促进下丘脑对食物摄取的抑制。
• 短型的瘦素受体亚型(最常见者为ObRa，其余为ObRc、ObRd、ObRf)则与瘦素由脉络丛通过血脑屏障的过程有关。
• 游离型的ObRe可以与血浆中的瘦蛋白结合，除调控此激素的血浆浓度，也可做为激素的结合蛋白以稳定血液中的瘦蛋白含量。

神经活性

在中枢神经中，瘦素主要透过JAK-STAT信号通路作用于下丘脑、孤束核与海马回，其主要作用详述如下：

• 抑制下丘脑外核饥饿神经元分泌体内神经肽Y及刺鼠肽基因相关蛋白降低食欲。
• 使体内另一种荷尔蒙黑色素细胞刺激激素α-黑色素细胞刺激素的活跃程度增强
• 刺激下丘脑饱足神经元分泌前脑啡黑细胞促素皮促素与Cocaine and amphetamine regulated transcript，降低食欲并促进体细胞运用脂肪代谢。
• 于孤束核中促进胰高血糖素样肽-1、胆囊收缩素作用，形成饱足感。
• 于边缘系统抑制享乐性摄食的欲望。

另外，瘦素活化可以刺激PI3K/AKT及AMPK/Akt讯息传递路径，磷酸肌醇3-激酶的活化可增强N-甲基-D-天门冬胺酸受体及AMPA受体产生胞吐作用，增强兴奋性讯息传导，最终使哺乳动物雷帕霉素靶蛋白活化，增加突触蛋白的生成并使得突触新生，促进了神经保护、细胞生存及增殖。

在周边，瘦素刺激交感神经活性以促进能量消耗，包含活化褐色脂肪产热、运动等。

• 有研究指出，瘦素可以减少Β-淀粉样蛋白与Tau蛋白的含量，因此对阿兹海默症可能具有舒缓作用，并可能影响其病生理。
• 褪黑素会抑制瘦素分泌，但若同时有胰岛素分泌则会促进分泌，因此睡眠时不会感到饥饿，同时睡眠剥夺生物体瘦素浓度会下降，容易造成肥胖。

内分泌

瘦素对于体内营养状态相当敏感，运动后、饥饿时瘦素的含量很低，会造成饥饿感、性激素低落、甲状腺素与生长激素低落等，以减少体内养分的消耗。 当瘦素存在时，其作用乃是透过NPY、POMC、Kisspeptin等激素刺激下丘脑分泌释素，经门脉循环影响下丘脑前叶，而导致内分泌对于营养状态的修正。适度运动可以有效转换营养状态，从而维持体细胞对瘦素的反应活性，进食前运动效果更加显著。 在胎儿肺部发育时，肺间质纤维母细胞会受肺泡上皮细胞释放之PTHrP刺激而产生，回头作用于第二型肺泡上皮，导致表面张力素的释放。 脊椎动物性激素释放与性腺成熟都需要瘦素刺激，若生物体长期处于饥饿导致瘦素含量过低，则可能因对下丘脑的刺激不足导致女性停经。同时怀孕期胎盘也会产生瘦素，容易造成晨间孕吐等不适，但对胚胎发育有一定重要性。

免疫调节

免疫学研究显示，瘦素对于先天性免疫有一定程度的影响，包含促进嗜中性球趋化作用、活化巨噬细胞吞噬作用促进发炎，以及抑制调控T细胞、促进辅助T细胞后天免疫等功能。瘦素缺乏个体较容易发生感染，而瘦素过高的个体则较容易产生自体免疫。

骨质调控

瘦素可以增加密质骨的含量，减少海绵骨含量，总体增加骨骼密度，此机制可能是透过交感神经传入骨骼组织的纤维，或是经由神经内分泌系统达成。

血液中浓度

瘦素会以游离形式或是与蛋白质结合的方式在血液中循环。

生理变化

瘦素浓度变化会与脂肪量呈指数关系，而非线性关系。血液中的瘦素浓度在午夜和清晨之间较高，此现象可能意味着夜晚的食欲会被抑制。而血液中瘦素浓度的昼夜节律可能会受用餐时间影响。

在特定条件下

就人类而言，很多情况下我们会发现，瘦素对于身体与大脑营养状态的连结失去其严格调控的能力，且其浓度变化不再与脂肪浓度有相关：

• 瘦素在对饥饿的适应性反应中扮演着关键的角色。
• 短期禁食（24-72小时）后瘦素浓度会降低，即使脂肪量没有变化。
• 睡眠不足会使血清中的瘦素浓度降低。
• 肥胖反而会使瘦素浓度上升。
• 情绪压力会使瘦素浓度上升。
• 运动会使得瘦素浓度逐渐下降。
• 睪固酮、雌激素浓度上升皆会使得瘦素浓度降低。
• 胰岛素会使得瘦素浓度上升。
• 地塞松（甲基脱氢皮质固醇）浓度上升会导致瘦素释放。
• 在患有阻塞性睡眠呼吸暂停的肥胖患者中，瘦素浓度会上升，但在使用持续性气道正压呼吸器之后，瘦素浓度便会下降。而在非肥胖个体中，平静的睡眠（即8-12小时的不间断睡眠）便可使瘦素浓度上升至正常浓度。

在突变的情况下

几乎所有已知的瘦素突变都与极低（低至无法检测）的免疫反应性瘦素血液浓度有关，而唯一的例外是在2015年1月发表的。它不具有功能性，但可用标准的免疫反应方法检测出来。它被发现于一名两岁半、极度肥胖的男孩，尽管他血液中瘦素浓度非常高，但是无法作用在瘦素受体上，所以在功能上是有所缺失的。

疾病角色

肥胖

尽管瘦素用来降低食欲以作为循环信号，但由于身体内拥有体脂肪，所以肥胖个体在血液循环中通常表现出比正常体重个体更高的瘦素浓度。这些人因为逐渐地无法控制饥饿并调节其体重而表现出对瘦素的阻抗性，有点类似于第2型糖尿病患者对于胰岛素的阻抗性。很多的解释已经被提出来以解释这一点现象。瘦素阻抗性的其中一个重要促成因子就是瘦素受体讯号传递的变化，特别是在下丘脑弓状核中，但是瘦素受体本身的缺乏或主要变化并不被认为是主要原因。其他解释显示还包括改变瘦素穿过血脑屏障（BBB）的路径或是在发育过程中发生的改变。

对瘦素在脑脊液（CSF）浓度的研究提供了瘦素减少穿过BBB以及在肥胖的人中观察到降低到达身体中与肥胖有关的target（例如下丘脑）的相关证据。在人类中，已经观察到肥胖者的CSF中瘦素浓度与血液相比低于正常体重者。其原因可能是高浓度的三酸甘油酯影响瘦素穿过BBB或由于瘦素转运蛋白变得饱和。虽然已知在肥胖者中可以瘦素从血浆转移到脑脊液中的缺陷，但仍然发现他们的脑脊液瘦素浓度比瘦子多30％。这些脑脊液中的高浓度瘦素并未能预防其肥胖。由于下丘脑中瘦素受体的数量和质量在大多数肥胖者中似乎是正常的（根据瘦素mRNA研究推定），这些个体的瘦素阻抗性可能是由后瘦素受体缺发而引起的，类似于第2型糖尿病中见到的后胰岛素受体缺陷。

当瘦素与受体结合时，它会活化许多细胞传递路径。瘦素阻抗性可能由该路径上的一个或多个部分中的缺陷所引起，尤其是JAK/STAT途径。瘦素受体基因突变阻止STAT3活化的小鼠会变肥胖并表现出食欲过盛的状态。借由人工阻断小鼠PI3K讯号传递，显示PI3K途径也可能参与瘦素阻抗性。PI3K路径也被胰岛素受体激活，因此是瘦素和胰岛素一起作为能量恒定的一部分的重要区域。胰岛素-pI3K途径可以透过过极化使POMC神经元对瘦素变得不敏感。

从出生开始摄取高果糖饮食与瘦素浓度的降低和瘦素受体mRNA在大鼠中的表现减少有关。大鼠长期食用果糖可以提高三酸甘油酯浓度，引发瘦素和胰岛素阻抗性，然而，另一项研究发现瘦素阻抗性只有在饮食中高果糖与高脂肪的情况下才会发生。在饮食中。第三项研究显示，给定小鼠高脂肪饮食情况下，高果糖会反转了大鼠瘦素阻抗性。综合上述的实验，矛盾的结果意味着不确定瘦素阻抗性是否由高浓度的碳水化合物或脂肪引起，或者是同时增加两者。

已知瘦素与胰淀素相互作用，胰淀素是一种参与胃排空并产生饱足感的激素。当将瘦素和胰淀素同时使用于肥胖且对瘦素有阻抗性的老鼠时，观察到老鼠的体重持续减轻。由于其明显的反转瘦素阻抗性的能力，胰淀素已经被建议作为肥胖的可能治疗方法。

有人提出，瘦素的主要角色是在浓度较低时作为饥饿讯号，以帮助维持脂肪储存以便在饥饿时期存活，而不是用于防止暴饮暴食的饱足感讯号。瘦素浓度表示当动物有足够的储存能量来进行追求而不是获取食物时。这意味着肥胖者的瘦素阻抗性是哺乳动物生理学的正常部分，可能会带来生存优势。瘦素阻抗性（与胰岛素阻抗性和体重增加相结合）在给予老鼠无限制好吃且富含能量的食物后可见。当动物恢复低能量饮食时，这种效果就会反转。这也可能具有演化的优势：当食物充足时能够有效储存能量在时常缺乏食物的人群中是有利的。

对减重的反应

节食者，特别是那些体内脂肪细胞过多的节食者，其体内血液循环系统中瘦素浓度会下降。这种下降会导致甲状腺活动、交感神经张力和骨骼肌能量消耗的可逆性降低，以及肌肉效率和副交感神经张力的增加。许多这些改变被重组瘦素的周边静脉给药（通过静脉进入手臂、手、腿或脚的静脉）逆转，以恢复饮食前的水平。

血液循环中的瘦素浓度的下降也会改变参与食欲的调节、情绪和认知控制的大脑区域活动，这些区域可通过使用瘦素来反转。

瘦素在肥胖中的关节问题角色

肥胖与退化性关节炎

退化性关节炎和肥胖密切相关。肥胖是退化性关节炎发展的最重要的可预防因素之一。

最初，退化性关节炎和肥胖之间的关系被认为是完全根据生物力学认知的，根据该认知，过重导致关节磨损地更快。然而，今日我们认识到还有一种代谢成分可以解释为什么肥胖是退化性关节炎的危险因素，不仅对于负重的关节（例如，膝盖），而且对于无法负重的关节（例如，手）。因此，研究已经表明，减少体脂肪比起体重减轻本身，可以更大程度地减轻退化性关节炎。该代谢成分与脂肪组织释放促进发炎性的全身因子有关，其通常与退化性关节炎的发展密切相关。

因此，脂肪因子和炎症介质的失调性产生，高脂血症和全身氧化压力的增加是经常与肥胖相关的病症，其可以促进关节退化。此外，许多调节因子涉及脂肪组织、软骨和其他关节组织的发育、维持和功能。这些因素的改变可能是肥胖与退化性关节炎之间的额外关联。

瘦素与退化性关节炎

脂肪细胞通过产生和分泌多种讯号分子与其他细胞相互作用，包括称为脂肪因子的细胞讯号传递蛋白。某些脂肪因子可以被认为是激素，因为它们调节远处器官的功能，并且其中一些已经特异性地参与关节疾病的病生理学。特别是有一种瘦素，近年来一直是研究关注的焦点。

与非肥胖个体相比，血液循环中的瘦素浓度与体重指数（BMI），更具体地与脂肪量呈现正相关，而肥胖个体在其血液循环中具有更高的瘦素浓度。在肥胖个体中，增加血液循环中的瘦素浓度会引起不必要的反应，即由于对瘦素具有阻抗性而不会发生食物摄入减少或体重减轻。除了调节能量恒定的功能外，瘦素还在其他生理功能中发挥作用，例如神经内分泌传讯，生殖，血管生成和骨头形成。最近，瘦素已被认为是一种细胞因子，在免疫和发炎中具有多效性作用。例如，瘦素可以在滑囊液中发现与体重指数相关，而瘦素受体表现在软骨中为瘦素调节和许多炎症做反应，会损伤软骨和其他关节组织。因此，瘦素已经成为将肥胖与退化性关节炎连结在一起的候选者，并且作为退化性关节炎的营养治疗的主要目标。

与血浆中一样，滑囊液中的瘦素浓度与BMI呈现正相关。滑囊液的瘦素至少部分地在关节中合成，并且可以部分地起源于循环。瘦素已被证明是由软骨细胞以及关节中其他组织产生的，包括滑膜组织，骨赘，半月板和骨头。位于膝关节外侧的髌骨下脂肪垫也与滑膜和软骨相邻，最近被高度认为是瘦素的重要来源，以及其他促成退化性关节炎发病机制的脂肪因子和介质。

随着体重减轻，罹患退化性关节炎的风险可以降低。这种风险的降低部分地与关节负荷量减少有关，但也与脂肪量，中枢脂肪组织和与肥胖和全身因素相关的低水平炎症的减少有关。

越来越多的证据显示瘦素作为退化性关节炎发病机制中的软骨退化因子，并且作为该疾病进展的潜在生物标记，这显示瘦素以及调节和讯号传导机制可能是治疗退化性关节炎的一种新颖且有希望的目标，尤其是那些肥胖患者。

肥胖个体更倾向于发展退化性关节炎，不仅是由于超重的机械负荷，而且还是由于可溶性因子的过量表现，即瘦素和促进发炎细胞因子，其造成关节发炎和软骨破坏的问题。因此，由于代谢不足，肥胖个体处于改变状态，这需要特定的营养治疗使瘦素制造正常化并减少系统性低水平发炎症，以减少这些系统介质对关节健康的有害影响。

有营养补充剂和药物制剂能够针对这些因素并改善这两种情况。

忧郁症

瘦素可调节海马回神经突触传递的效率，无论是长期增强（LTP，long term potentiation）或长期压抑（LTD，long term depression）。不同剂量的瘦素会导致LTP或LTD的改变。服用中型剂量的瘦素会直接进入海马回刺激LTP及学习记忆，然而过高或过低剂量的瘦素则会抑制LTP。若使用竞争性NMDA受体拮抗剂则能阻断瘦素的效果。瘦素诱导的LTP产生与 GluN2A（glutamate ionotropic receptor NMDA type subunit 2A）活化有关。

另外一则研究发现条件性LepRb的小鼠会使得海马回及前额叶的glutamatergic神经元逐渐消失退化，使得小鼠产生似忧郁症行为缺陷及刺激海马回NMDA受体产生LTD效果。有趣的是，LepRb剔除的小鼠对于Ro25-6981（一种NMDA-type glutamate receptor subunit拮抗剂）十分敏感，可产生抗忧郁的效果，但对于瘦素有阻抗效果。这项研究提出瘦素通过NMDA受体的刺激调控兴奋性的突触活化。

瘦素诱导的LTP对于学习及效果有一致的发现。Glutamate失能与忧郁症或其他情绪失调症有很大的关联性。急性或慢性压力下会使得边缘系统的glutamate释放增加。适应这些压力诱导的改变会增加压力与其所致的失能状态的连结性，也可作为改善这些状态的治疗方针。瘦素所造成的glutamate释放效果与mTOR1的调控有关，特别是其速效抗忧郁效果。mTOR在突触蛋白的形成扮演了重要的角色，与压力、忧郁或抗忧郁的反应有所关联。速效型抗忧郁药物刺激mTOR1的表现同时协助mTORC1依赖性的突触可塑性形成。更新的研究也发现leptin可活化神经元的PI3K/mTOR路径。LepRb的活化可以刺激mTOR的活化及后续突触蛋白的生成，使得旧的突触成熟化同时生成新的突触。

治疗用途

瘦素

美国于2014年批准通过瘦素用于治疗先天性瘦素缺乏和全身性脂肪失养症。

类瘦素-美曲普汀（重组人甲硫氨酰瘦蛋白）

类瘦素美曲普汀（商品名Myalept，Myalepta）于2013年首次在日本获批准，接着2014年2月在美国获批准，到了2018年在欧洲也获批准。在美国，它被指出可用于治疗瘦素缺乏的并发症，以及与先天性或后天性全身性脂肪失养症相关的糖尿病和高三酸甘油脂血症。而在欧洲，根据EMA（欧洲药品管理局），除了调控饮食之外，还应使用美曲普汀来辅助治疗脂肪失养症，此症的患者缺乏皮下的脂肪组织，然其他部位如肝脏和肌肉则会有脂肪堆积。该药可用于患有全身性脂肪失养症（又称Berardinelli-Seip syndrome和Lawrence syndrome）的成人和2岁以上的儿童，以及尝试使用标准方法治疗但失败、患有部分脂肪失养症（包括Barraquer-Simons syndrome）的成人和12岁以上的儿童。2019年4月1日起，英国国家健保局开始对所有患有先天性瘦素缺乏症的人（不分年龄）施行美曲普汀的治疗。

历史

自1950年以来，许多机构都会针对肥胖的小鼠进行研究，而直到1994年，Jeffrey Freidman才发现了瘦素。

编码基因的鉴定

1949年，在杰克逊实验室，被拿来做研究的非肥胖小鼠群体意外地产生了肥胖的后代，显示出调节饥饿和能量耗损的激素产生了突变。而具有同型合子突变（又称ob突变(ob/ob)）的小鼠，比起正常的小鼠，会大量的进食，并且极度肥胖。到了1960年代，同样在杰克逊实验室，Douglas Coleman发现了导致肥胖和拥有类似ob突变表现型的第二个突变，并将其命名为糖尿病（db），因此，不论是ob/ob还是db/db，均会呈现肥胖的表现型。而在1990年，Rudolph Leibel和Jeffrey M. Friedman发现了db基因的定位。

与Coleman和Leibel的假设一致，Leibel和Friedman实验室及其他研究小组随后的几项研究证实，ob基因编码了一种新的激素，它在血液中循环，可以抑制ob型和野生型小鼠的食物摄取量以及体重，但在db型小鼠则不会产生同样的作用。

1994年，Friedman的实验室发表了该基因的鉴定报告。1995年，Jose F. Caro的实验室提供了证据证明，小鼠ob基因的突变不会在人类中发生。此外，由于在肥胖的人中，ob基因的表现是增加而非减少的，因此显示对瘦素的抗性是可能存在的。根据Roger Guillemin的建议，Friedman将这种新的激素命名为leptin（瘦素），这个字是从希腊单字lepto衍伸来的，代表瘦的意思。另外，瘦素是第一个被发现的脂肪细胞激素。

1995年的后续研究证实db基因会编码出瘦素受体，且它会表现在下丘脑，而下丘脑是一个已知会调节饥饿感和体重的大脑区域。

了解科学史

Coleman和Friedman因为发现了瘦素，获得了许多奖项，包括Gairdner Foundation International Award（2005），Shaw Prize（2009），Lasker Award， BBVA Foundation Frontiers of Knowledge Award和King Faisal International Prize。 然而，Leibel却没有得到同等程度的认可，因为他在Friedman发现基因后所发表的科学论文中并没有被列为共同作者。有许多人对于Friedman遗漏Leibel以及其他也应该被列为共同作者的人做出了各种各种不同的猜测，而这些猜测也被放在许多出版物中，其中包括Ellen Ruppel Shell在2002年发表的著作The Hungry Gene。

瘦素的发现也记录在一系列书籍中，包括 Robert Pool所写的Fat: Fighting the Obesity Epidemic、Ellen Ruppel Shell 所写的The Hungry Gene，以及Gina Kolata所写的Rethinking Thin: The New Science of Weight Loss and the Myths and Realities of Dieting。其中，Fat: Fighting the Obesity Epidemic及Rethinking Thin: The New Science of Weight Loss and the Myths and Realities of Dieting回顾了Friedman实验室中ob gene复制的过程，而The Hungry Gene则让人们注意到Leibel对于发现ob基因突变的贡献。