前言

稱利巴韋林（病毒唑）是“弊大於利的流感用藥”似乎不太準確，因為嚴格來說利巴韋林的適應癥是下呼吸道合胞病毒(RSV) 感染，根本不包含流感病毒感染。

一般是在免疫力低下、免疫力缺陷的重癥流感病毒患者中才會考慮使用這種廣譜抗病毒藥物。

在其他國傢，很少用利巴韋林治療流感病毒感染，但在國內用利巴韋林治療病毒性感冒似乎很常見，甚至略微搜索便可見許多關於利巴韋林防治流感的信息。

利巴韋林對流感有一定功效，但那些可怕的副作用令人望而生畏，讓人不由懷疑是否值得用利巴韋林治療普通流感。

那利巴韋林防治流感是怎麼火起來瞭呢？ 一個不可忽視的問題---藥物濫用。

據統計，2019年國內重點省市公立醫院抗流感病毒藥物市場為9.43億元，其中，利巴韋林註射液單一品種的銷售額就達2.11億元，利巴韋林片銷售額為4652萬元。

有意思的是，國外許多藥企：如羅氏，先靈葆雅等利巴韋林主要生產商陸續提交瞭停止生產利巴韋林的申請書。這種現象值得令人深思。

由於利巴韋林為廣譜抗病毒藥物，對許多病毒都具有一定的效果，國內許多種類病毒感染的門診處方中都包含利巴韋林。

尤其是在兒童用藥領域：“孩子感冒老不好，開點利巴韋林”，“孩子手足口病，要用病毒唑”，此類對話常見於兒科門診。

據調查，部分門診中，超過10%的處方裡含有利巴韋林，且超過50%比例用於小於3歲的兒童。或許短期來看利巴韋林緩解瞭相關癥狀，但利巴韋林的巨大副作用卻被忽視瞭。

事實上，世界衛生組織公佈的《兒童基本藥物清單》，利巴韋林應用於兒童時僅可治療病毒性出血熱；美國FDA也指出利巴韋林僅可治療嚴重下呼吸道合胞病毒(RSV) 感染、代償性慢性丙型肝炎（HCV），且僅可用於3歲以上的兒童。

利巴韋林的歷史

1970年，位於加拿大的國際化學與核能公司 (ICN，該公司現被稱為Valeant Pharmaceuticals) ，兩名研究人員 Joseph T. Witkovski和Ronald K. Robins研發瞭利巴韋林。

圖1. 利巴韋林和鳥苷結構式

1971年該公司申請利巴韋林專利。1972年發現利巴韋林具有廣譜抗病毒活性，對多種RNA和DNA病毒，如禽流感、乙型肝炎、丙型肝炎、單純皰疹等病毒均具有一定活性。

1986年美國FDA批準利巴韋林上市，用於治療嬰幼兒呼吸道合胞病毒（RSV），1998年FDA批準利巴韋林合並幹擾素用於治療丙型肝炎（單一利巴韋林治療丙型肝炎無效）。

上世紀80年代我國便開始應用利巴韋林，由於具有廣譜抗病毒活性，少數醫生甚至沉迷於該藥：“遇病不知該如何，不妨加點病毒唑”這種錯誤觀點盛行--畢竟不是自己吃，好不好用是關鍵，安不安全非重點。

但隨著我國醫療體系和監管部門的完善，醫療隊伍質量的提高，藥物濫用的現象大為改善。

e5bb423a52cccfbbab4e92a748c0e3b3圖2. 利巴韋林作用機制[1]

作用機制

利巴韋林的作用機制至今仍未完全明確，比較公認的機制是利巴韋林作為核苷酸類似物，與鳥苷競爭性結合病毒的RdRp酶，同時自身三磷酸化後作為核糖核酸類似物誘導病毒RNA錯誤復制及終止，阻礙病毒的RNA合成及mRNA的加帽[1]。

療效

利巴韋林並未進行過流感治療的大型臨床試驗，一般不單獨作為流感用藥。

6a5b238a5f17c2d1a82fe517d7a6caf8圖3. 奧司他韋、金剛烷胺和利巴韋林體外抑制H1N1病毒活性比較[2]

但事實上即使作為單獨用藥治療流感，利巴韋林效果也不佳。

在一項體外實驗研究中，研究人員分別考察瞭在體外實驗中奧司他韋、金剛烷胺及利巴韋林對H1N1的抑制效果，發現奧司他韋效果最佳，金剛烷胺次之，而利巴韋林最差。當然，在體外實驗的結果與體內療效情況可能並不一致[2]。

在另外一項二期臨床實驗中，對633名流感患者分別給予奧司他韋單獨治療及奧司他韋+金剛烷胺+利巴韋林聯合治療。

圖3. 單獨奧司他韋治療及聯合用藥治療流感效果比較[3]

研究人員發現，在癥狀緩解所需時間、感覺上恢復較好所需時間及恢復到流感前功能的時間等指標上，單一給予奧司他韋治療的組均優於聯合治療組[3]。

雖然無統計學意義，但此項研究證明瞭聯合抗病毒治療對流感感染並未轉化為臨床益處。而且聯合治療時毒副作用一般較為明顯。從側面證明瞭利巴韋林聯合其他藥物治療流感的局限性。

也就是說，好像利巴韋林無論是單一用藥還是聯合用藥治療流感，療效都不明確。

在頂級期刊《新英格蘭醫學雜志》上發表的通訊文章，得出如下重要結論：

該藥物治療流感的潛在臨床益處尚無定論。如果將利巴韋林用於治療流感，會產生大量的安全性問題，例如溶血性貧血和致畸性的風險。倘若必須用利巴韋林治療和預防流感，應進行利巴韋林的正式試驗以評估安全性和有效性[4]。

比較令人費解的是，不少國內期刊中的研究好像很喜歡在人體實驗中采用利巴韋林作為對照藥品治療流感。人體並非小白鼠，利巴韋林的療效和安全性也不佳，這樣做對比研究的意義在哪裡呢？即使療效優於利巴韋林這種邊緣流感用藥，又能說明什麼呢？

不良反應及限制

利巴韋林的不良反應和副作用太多瞭。比較可怕的不良反應如：致畸、致癌、致突變、導致心臟病和心肌梗死、溶血性貧血、生殖毒性、畸胎和死胎、精神異常等嚴重不良反應，每一個都讓人望而生畏；也存在惡心、嘔吐、腹瀉、皮疹、便秘等常規不良反應。

這裡重點介紹一下利巴韋林的生殖毒性。

在一項研究中，對2004-2020年的280名妊娠期孕婦進行考察，這些孕婦最終順利產下186名嬰兒。

其中母體直接暴露於利巴韋林（懷孕6個月或懷孕期間服用）的88例嬰兒中有8例具有出生缺陷；母體間接暴露於利巴韋林（懷孕前6個月或懷孕期間與6個月內服用利巴韋林的男性發生關系）的98例嬰兒中有6例具有出生缺陷。證明瞭利巴韋林可怕的生殖毒性[5]。

小之銳評：利巴韋林在許多疾病中的效益/風險比較低甚至低於1，如果在就診時醫生開的藥方中含有利巴韋林，不妨多問一句：我已經病入膏肓瞭麼？非得用利巴韋林？

參考資料：

1.Combination Chemotherapy for Influenza

2.http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2764153/

3.A Randomized Double-Blind Phase 2 Study of Combination Antivirals for the Treatment of Influenza

4.http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMc0905290

5.http://doi.org/10.1002/bdr2.2094