2021年09月，国家CDE发布《口服固体制剂混合均匀度和中控剂量单位均匀度研究技术指导原则》征求意见稿，并于2022年01月正式发布《化药口服固体制剂混合均匀度和中控剂量单位均匀度研究技术指导原则》（试行），除了对名称进行了更加准确的修订外，CDE也对该指南部分内容进行了更准确的修订，用来指导化药口服固体制剂生产过程中的混合均匀度及中控剂量单元均匀度研究。

无独有偶，FDA在2003年曾经发布过一份行业指南草案《Powder Blends and Finished Dosage Units — Stratified In-Process Dosage Unit Sampling and Assessment》，对混合均匀度及中控剂量单位均匀度的做法进行了描述，但是与国家CDE的这份文件不同，FDA的这份行业指南草案于2013年08月被撤回，原因是该指南中的部分观点已经无法代表FDA的当前想法。随后在2013年11月举办的ISPE年会上，FDA、学术界、工业界的相关人员对FDA撤回的草案进行了讨论，并介绍了评估口服固体制剂混合均匀度及中控剂量单位均匀度的潜在方法，并形成了3份文件：

1. 《Recommendations for the Assessment of Blend and Content Uniformity: Modifications to Withdrawn FDA Draft Stratified Sampling Guidance》
2. 《Assessment of Blend and Content Uniformity. Technical Discussion of Sampling Plans and Application of ASTM E2709/E2810》
3. 《Current Events in Blend and Content Uniformity》

这三份文件基本代表了目前FDA或美国主流的行业观点，但是FDA并没有将其作为指南文件进行发布，在后续的检查过程中，FDA期望制药企业混合均匀度和中控剂量单位均匀度能够满足ASTM E2709和ASTM E2810。

基于目前美国市场仍然是国内很多厂家的目标市场，且很多企业计划将自己的产品进行中美双报，那么如何执行混合均匀度及中控剂量单元均匀度能够符合中美两国的要求成为了这些企业需要解决的问题。在本文中，作者会针对ISPE年会中的这几份文件及CDE发布的指导原则进行讨论，讨论一种基于风险和科学的混合均匀度及中控剂量单位均匀度的潜在做法。

‍一、为什么FDA要作废2003年的指南草案？

在正式讨论之前，我们先就FDA为什么要作废2003年的指南操作进行讨论，关于该指南撤回的原因，FDA表示，基于USP<905>的接受标准缺乏足够的统计保证和置信度，无法保证多批药品符合适当的质量标准和统计质量控制的要求。此外，FDA和USP还表示，USP<905>检验不是放行检验，而是监控检测。

FDA给出的原因比较难理解，这里我们来做简单的举例使大家理解FDA的说法。

假如我们有2个制剂，分别是A产品和B产品，2个产品的规格剂量和批次是类似的，但是2个药品在临床试验上展示的不同的治疗窗口，A产品的含量波动几乎不会影响血液中的药品浓度Cmax，B产品的含量波动会比较敏感的影响到血液中的药品浓度Cmax，在这样的背景下，即使是规格剂量和批次量是类似的A产品和B产品，我们使用相同的RSD值也是不合适的，也是没有任何统计学保证的。这也是FDA撤销该指南的主要原因。

另外，在ISPE年会上发布的3份文件，也阐述了FDA撤销该指南的原因，撤回该指南草案的主要原因是该指南草案中的第5节和第7节目前已经不再代表FDA当前的想法。第五节建议从混合器内至少10个位置采集至少三个样本。然而，指南草案仅要求对每个位置的一个样本进行评估（第一阶段测试），以评估混合均匀性。FDA目前更倾向于分析每个位置的所有三个样本，因为这样既可以识别不同位置间的差异，也可以识别同一位置内的差异，而这些差异都代表着该批次实际的混合质量。同样的观点在ISPE 2019年发布的《生命周期工艺验证》指南中进行了表述。

二、中国指导原则及ISPE论文建议的做法

在这里我们首先对国家CDE发布的指导原则中给出的做法进行总结，虽然CDE在指导原则中写明了可以使用其他合理的做法，但是毫无疑问，各个企业在执行时，更多的是直接参考该指导原则中的做法。CDE指导原则中建议的方法如下：

从上方FDA撤回该指南草案的原因，我们了解到国内CDE发布的《化药口服固体制剂混合均匀度和中控剂量单位均匀度研究技术指导原则》（试行），并不符合目前FDA的看法，那么FDA在取消掉其指南草案后，美国官方及行业内又采取了什么行动来对混合均匀度及中控剂量单位均匀度进行取样呢？就像文章开头讲到，在FDA取消该指南的当年，在ISPE年会上，就形成了3份关于混合均匀度及中控剂量单位均匀度的相关论文。

其次，ASTM美国材料与试验学会也发布了2份指南，对于混合均匀度等内容进行了规定，分别是：

1. ASTM E2709验证符合验收程序能力的标准
2. ASTM E2810证明符合含量均匀度测试能力的标准规范

那下面就让我们来看一下这些论文和指南，确认一下美国官方及行业内的看法。

在ISPE年会上，形成了3份论文，但是有意思的是，这3份论文的观点也不尽相同，我们在这里对这三分指南中的具体做法进行简单的描述。

在《Recommendations for the Assessment of Blend and Content Uniformity: Modifications to Withdrawn FDA Draft Stratified Sampling Guidance》指南中，它给出了替代的取样方法，如下：

我们可以看出，在该论文中，其做法和FDA发布的指南草案是类似的，不同的是混合均匀度的标准更加严格，而中控剂量单位均匀度未明确具体的标准，而是建议企业参照ASTM E2810制定合理的验收标准。该论文更好的一个做法是给出了不同RSD的调查和处理方法。另外，该论文也给出了持续工艺确认过程中的中控剂量均匀度的测试方法，这也符合FDA目前要求的持续工艺确认的理念，这是目前CDE指南中应该补充的部分。但是我们可以看出，这份论文并没有解决FDA的顾虑，它仍然是没有测试“位置内”的含量差异，它仅仅是收紧了标准，给出了更加细致的指导而已，那么我们可以猜测FDA是不会完全认可该论文中的观点的。

《Assessment of Blend and Content Uniformity. Technical Discussion of Sampling Plans and Application of ASTM E2709/E2810》论文更多的是解释了ASTM E2709和ASTM E2810的应用，我们在此不做额外的讲解。

《Current Events in Blend and Content Uniformity》论文中并没有给出具体的采样方法，但是其更多的解释了“位置内”含量差异与“位置间”含量差异的区别及影响，在该论文中，其判定无论是“位置内”还是“位置间”差异，其都直接影响到最终产品的均匀度，因此，该论文和FDA的观点类似，认为应当对所有取样的样本进行测试，以了解“位置内”含量差异与“位置间”含量差异的结果，并制定相对应的措施，来提高整个批次的含量均匀度。虽然在该指南中没有给出明确的取样方案和标准，我们可以参考FDA 2011年发布的行业指南-工艺验证：一般原则与规范，将“位置内”含量数值作为“批次内”点，将“位置间”含量数值作为“批次间”点，进行统计学分析，使用控制图及统计学工具来计算整个过程是否受控。

另外，在该论文中，其列举了中控剂量单位均匀度标准与该药品药代动力学的关系，其认为根据药物的药理特性，每种药物的限值可能存在显著差异。治疗窗口窄的药品，可能需要更严格的标准限度，这也是符合ASTM E2810指南目前的做法的。

三、混合均匀度及中控剂量单位均匀度在日常生产过程中的使用

CDE发布该指南之前，行业中也存在着不同方式的取样检测混合均匀度或中控剂量单位均匀度的做法，例如在压片前中后阶段取样。在CDE该指南生效后，毫无疑问，国内企业会遵循该指南实施相应的验证。但是该工作一般是在工艺验证阶段来完成，很少有企业将该工作放到日常中控过程中来做，那么我们在后续生产中要不要将混合均匀度及中控剂量单位均匀度作为日常中控来执行呢？这是我们需要考虑的问题，无独有偶，在最近CDE给某企业的发补资料中，也是要求其将总混粉的休止角、堆密度、振实密度、引湿性等研究数据，酌情定入标准中。该发补资料引起部分企业管理人员的高度反响，认为CDE老师要求不合理，在工艺验证过程中完成的工作为什么要放入到日常生产过程监控中来。

但是结合ISPE年会上发布的这三份文件，我们发现CDE老师要求的不一定是没有道理的，对于部分治疗窗口窄的产品，特别是血液浓度过高有可能会导致不良事件发生的品种，我们也许需要在日常监控过程中对部分参数进行持续监测，以确保产品的质量最终符合USP<905>的相关要求，这也符合持续工艺确认的先进理念。在《Recommendations for the Assessment of Blend and Content Uniformity: Modifications to Withdrawn FDA Draft Stratified Sampling Guidance》指南中，它给出了建议的持续工艺确认过程中的取样原则，但是我们也应该了解，基于我们自己对产品的认识，针对不同的产品会有不同的控制策略，对于混合工艺比较完备的品种，我们在工艺验证的时候进行就可以了。对于不容易混合均匀或者治疗窗口窄的品种，我们可能需要设置一定的控制策略来保证产品的质量。

四、目前的指南中还存在哪些不足我们在上面文章中讨论了基于科学的取样方法和控制策略，那么对于CDE和ISPE的指南和资料中，还存在哪些不足呢？

我们看到CDE的指南中给出了中控剂量单位均匀度的合格标准，每个取样点的平均值在目标剂量的90.0%－110.0%之间。所有单值在目标剂量的75.0%－125.0%之间。我们都知道，一般片剂的合格标准为90.0-110.0%或者95.0-105.0%，但是在中控剂量单位均匀度监测时，其允许单片的数值不符合质量标准，这是为什么呢？

首先我们要知道的是，对于口服固体制剂来说，每次10多万片，不可能每片都会合格，在QRM的原则下，大家也意识到零风险是不可能存在的事情，因此，对于口服固体制剂，我们会允许少数的产品不在合格范围之内，只要对患者带来的风险是低风险，一般是可以接受的。这也就是为什么CDE的指南中允许单值放大到75.0%－125.0%之间。

但是如果我们超出范围的片剂都被分装到了同一瓶中时，对于患者的风险就大大增加了，例如过量服药或者未达到治疗效果。因此，在进行均值和RSD检测的同时，我们应对压片过程中的趋势进行分析，如果片剂出现明显的分层现象，即使均值和最终的RSD仍在范围之内，我们也应当采取适当的控制措施来降低此类风险。

五、结论

综上所述，ISPE年会上给出的3份论文，并没有形成一个统一的结论。结合FDA的观点及3篇论文的观点，我们认为更加科学的取样原则如下：

01

样本的舍弃有可能会忽略“位置内”含量差异的波动，因此我们在工艺验证阶段进行BU以及中控剂量单位均匀度测试的时候，应当对所取的全部样品进行测试，以了解其含量差异的波动，取样点的选择和数量可以参考国内CDE发布的指南；

02

将所有样本完成检测后，我们可以使用统计学工具，将“位置内”含量数值作为“批次内”点，将“位置间”含量数值作为“批次间”点，进行统计学分析，使用控制图及统计学工具来计算整个过程是否受控；

03

无论是含量均匀度还是中控剂量单位均匀度，都应基于药品本身的治疗窗口及药代动力学数据来制定合理的RSD标准；

04

工艺验证结束后，我们应当按照工艺验证的数据或更早批次的数据来确认是否受控，必要时应继续按照该频率对混合均匀度及中控剂量单位均匀度进行测试，来收集数据确认过程是否受控；

05

若过程受控，我们可以参照持续工艺确认的理念减少混合均匀度及中控剂量单位均匀度的取样点及取样频次，我们可以参考《Recommendations for the Assessment of Blend and Content Uniformity: Modifications to Withdrawn FDA Draft Stratified Sampling Guidance》论文，在该论文中，其给出了持续工艺确认过程中的取样原则。当然，企业应基于自身产品的特性适当的修改该原则。

06

当产品放行检测含量均匀度异常时，我们应结合混合均匀度及中控剂量单位均匀度的检测结果，对结果进行分析，调查含量均匀度不合格原因。

在该文章中，我们基于ISPE年会的论文及CDE指南，讨论了更加科学的混合均匀度及中控剂量单位均匀度的取样和测试。虽然目前FDA在检查中并未就混合均匀度及中控剂量单位均匀度提出警告信或483，但是随着持续工艺确认以及QbD理念的开展，后续如何科学合理的对混合均匀度及中控剂量单位均匀度进行监控，会逐步纳入到官方监管范围内，故如何科学的取样及判定，是制药行业亟需考虑和解决的问题。

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