—潘灏、徐涛

丹麦哥本哈根大学医院神经外科的Christian Mirian等通过meta分析个例病案数据，追溯TERT-alt脑膜瘤与TERTp-wt脑膜瘤的复发率、死亡率及其与患者年龄、性别及中枢神经系统肿瘤WHO分级级别的关系，结果发表于2020年2月《J Neurol Neurosurg Psychiatry》在线。

——摘自文章章节

【Ref: Mirian C,et al. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2020 Apr;91(4):378-387. doi: 10.1136/jnnp-2019-322257. Epub 2020 Feb 10.】

研究背景

细胞永生与端粒支持有关，端粒也是肿瘤形成的标志物。端粒末端转移酶是一个特殊的DNA聚合酶，可以将端粒重复片段添加到端粒DNA的末端，以此对抗端粒缩短的过程。端粒末端转移酶逆转录酶（telomerase reverse transcriptase，TERT）是端粒末端转移酶的亚单位，在绝大多数非肿瘤细胞中没有转录活性。但是在73%的肿瘤中存在TERT基因突变，如启动子突变、基因易位和DNA扩增等。常见的TERT突变发生在某些热点区域，如启动子区域的C228T和C250T，LPCAT1-TERT融合和RETREG1-TERT融合，这些改变均可导致TERT表达增高，端粒酶活性加强。在很多实体肿瘤中，包括中枢神经系统恶性肿瘤均可见TERT突变。脑膜瘤TERT突变（TERT-alt）的发生率在6.3%-9.8%之间。既往研究发现，与TERT启动子野生型（TERTp-wt）脑膜瘤相比，TERT-alt脑膜瘤复发率增高，但是因研究的样本数量较小，没有充分讨论其临床因素。丹麦哥本哈根大学医院神经外科的Christian Mirian等通过meta分析个例病案数据，追溯TERT-alt脑膜瘤与TERTp-wt脑膜瘤的复发率、死亡率及其与患者年龄、性别及中枢神经系统肿瘤WHO分级级别的关系，结果发表于2020年2月《J Neurol Neurosurg Psychiatry》在线。

研究方法

研究者采用关键词“TERT”或“telomerase reverse transcriptase”结合“meningioma”检索PubMed、Embase和Cochrane数据库，以及联系通讯作者获取所选文献的病案数据资料。按照TERT-alt或TERTp-wt对脑膜瘤患者进行分类，分析患者生存率、复发风险，并评估复发、死亡风险与确诊时年龄、性别、WHO神经肿瘤分级级别和TERT-alt状态之间的关系。

研究结果

研究共检索到167篇文献，符合纳入标准录取8篇含677例患者进入研究，其中对667例进行复发风险研究，527例存活期研究。677例患者中，TERT-alt脑膜瘤59例，TERTp-wt脑膜瘤618例；WHO I级169例、WHO II级365例和WHO III级143例；女性373例，男性304例。59例TERT-alt脑膜瘤患者中，发现60个TERT突变，包括1例C228T和C250T双突变，27例C228T突变，11例C250T突变和1例C228A突变；18例未报道突变位点，2例RETREG1-TERT融合和1例LPCAT1-TERT融合。TERT-alt脑膜瘤按WHO分级，分别为WHO I级占4.7%、WHO II级占7.9%和WHO III级占15.4%；女男比为0.74，女性比例显著降低。与TERTp-wt脑膜瘤相比，年龄差距不明显。

复发因素分析结果是，总体TERT-alt脑膜瘤的复发率为TERTp-wt脑膜瘤的5.4倍，平均复发时间TERT-alt脑膜瘤14个月，TERTp-wt脑膜瘤101个月。其中WHO III级TERT-alt脑膜瘤11个月，WHO I级和II级TERT-alt脑膜瘤16个月，均显著少于WHO III级TERTp-wt脑膜瘤的29个月。TERT-alt对脑膜瘤复发的影响与诊断时年龄、性别和WHO分级级别无关。TERT-alt脑膜瘤患者1年、2年的累积复发率分别为40.7%和63.4%，其中WHO III级TERT-alt脑膜瘤分别为52.5%和70.4%，WHO I级和II级TERT-alt脑膜瘤分别为35.1%和60.1%；而TERTp-wt脑膜瘤患者1年、2年的累积复发率分别为23.7%和43.0%。Cox回归分析发现与TERTp-wt脑膜瘤相比，TERT-alt脑膜瘤复发风险提高3.74倍。

生存期分析显示，TERT-alt脑膜瘤患者的死亡率为TERTp-wt脑膜瘤患者的3.6倍。TERT-alt脑膜瘤患者中位生存期为58个月，TERTp-wt脑膜瘤患者为160个月；其中，WHO III级TERT-alt脑膜瘤患者为25个月，WHO I级和II级患者为72个月，WHO III级的TERTp-wt脑膜瘤患者79个月。TERT-alt脑膜瘤对总生存期的影响与性别、WHO级别无关，但是诊断时年龄越小，TERT-alt对生存期影响的危险越高。Cox回归分析发现与TERTp-wt脑膜瘤相比，TERT-alt脑膜瘤对生存期的影响风险提高2.77倍。

结论

最后，作者指出，TERT-alt可发生于所有WHO分级级别的脑膜瘤中，只要存在TERT-alt均导致较差的预后，这一现象也不受WHO分级级别的影响。与WHO-III级的TERTp-wt脑膜瘤患者相比，即使是WHO I级和II级的TERT-alt脑膜瘤患者复发时间和生存期也明显缩短。说明TERT-alt是导致脑膜瘤高复发风险及高死亡率的独立因素。因此，在临床中对于存在TERT-alt脑膜瘤患者，需要给予积极的手术和放疗以及密切的随访。

该文章的优势在于100%纳入目前发表的脑膜瘤内TERT基因突变的文献，并进行个案病例研究。文章的局限性在于以下几点：①没有评估手术切除程度，这是一项重要的影响预后的因素；②没有明确纳入患者是否接受手术之外的其它治疗；③没有注明高级别脑膜瘤是初发还是复发；④绝大多数患者诊断是参照2007版WHO神经肿瘤分级标准，而非2016版标准；⑤研究对象的纳入不是序贯性，而是选择性。因此，对于TERT-alt在脑膜瘤中的发生率等信息仍不明确。但是选择性纳入的结果不影响对于TERT基因突变脑膜瘤预后的影响分析，结论应为可靠。

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