DNA損傷的後果很嚴重，所以生物進化出瞭各種修復手段，針對不同類型的損傷。真核生物的DNA修復主要有4種類型：核苷酸切除修復（NER）、堿基切除修復（BER）、錯配修復（MMR）和雙鏈斷裂修復（DSBR）。

真核生物的四種DNA修復類型。Prog Neurobiol. 2011

NER可切除大片段的DNA損傷，BER可修復個別堿基的損傷，MMR用於修復堿基的錯配，而DSBR又包括兩種機制：非同源末端連接（NHEJ）和同源重組（HR）。NHEJ直接連接斷端而不需要模板，HR使用完整的姐妹染色單體作為修復模板。

多數DNA修復用的蛋白在平時不會大量表達。例如很多修復途徑需要核酸內切酶，但內切酶同時也可以降解核酸，造成額外的損傷，所以隻有在需要時才會大量合成。其它與修復相關蛋白的表達以及活性也同樣需要一個調控機制。

另一方面，修復會涉及DNA合成、染色質重塑等過程，需要足夠的核苷酸、還原力、甲基和乙酰基供體等，所以這個調控機制還要負責啟動代謝重編程，以提供代謝方面的支持。

1a4795cd9936f9b0e3a9b388914c2847DNA損傷修復需要代謝支持。Front Oncol. 2018

這種調控機制由DNA的損傷觸發，引起細胞內的一系列相關反應，統稱為DNA損傷反應（DNA damage response，DDR）。DDR識別損傷，然後啟動級聯反應，根據損傷程度決定細胞命運。如果損傷嚴重到難以修復，細胞會進入凋亡甚至壞死；如果損傷輕微並可修復，細胞繼續存活並啟動修復程序。

cb145b2dec12fd79ccc13233e86f9d74DNA損傷反應調控細胞命運。Cancer Biol Ther. 2015

DDR從兩個方面對需要修復的細胞進行調整：一方面通過激活DNA損傷檢查點阻止細胞進入有絲分裂期，直至修復完成；另一方面則激活並協調各種修復途徑，以及誘導代謝重編程。

一般認為，DDR中起主導作用的是三個PI3K相關激酶（PIKK）傢族的激酶：DNA依賴性蛋白激酶（DNA-PK）、毛細血管擴張性共濟失調癥突變激酶（ATM），以及ATM和Rad3相關激酶（ATR）。

三種DDR激酶的結構。Mol Cell. 2017

DNA-PK和ATM主要參與DSB（雙鏈斷裂）修復，而ATR參與多種DNA損傷的修復，特別是與DNA復制相關的損傷。ATR的多功能性使其對於復制細胞的生存能力至關重要。

DNA-PK發現於1985年，1993年有人意識到它可能在體內被DNA雙鏈斷裂（DSB）激活。後來在腫瘤細胞和修復缺陷小鼠中的一系列實驗證明DNA-PK對於DSB修復中的非同源末端連接（NHEJ）途徑非常重要。

DNA-PK本身並不能識別損傷部位，它需要一種輔助的蛋白因子Ku80。其實DDR的三個激酶都是被特定的蛋白因子募集至DNA損傷位點的，ATM需要NBS1，ATR需要ATRIP。

d9a6feabfa217a625edb29b263b341b5DDR的募集和激活。Mol Cell. 2017

Ku異二聚體的結構為籃狀，具有容納dsDNA末端的中心腔。Ku與斷裂的雙鏈DNA末端結合，然後募集DNA-PK並激活。DNA-PK結合並穩定DNA末端，隨後募集其他NHEJ核心因子，將末端緊密對齊並連接起來。

DNA-PK參與NHEJ修復過程。Mol Cell. 2017

NHEJ將兩個斷裂的DNA末端連接起來，無需修復模板。盡管NHEJ可能引入錯誤，但哺乳動物細胞中的大多數DSB是由此途徑修復的。隻有當NHEJ失效時，細胞才必須使用其他末端連接途徑，例如由DNA聚合酶θ介導的末端引入途徑，該途徑可以引入廣泛的突變。

在淋巴細胞發育過程中，需要通過基因重排產生抗體多樣性，所以抗體和T細胞受體基因座中會產生DSB。這些DSB需要NHEJ進行修復，因此大多數NHEJ相關缺陷會導致哺乳動物嚴重的免疫缺陷。

參考文獻：

1. Dennis Kjølhede Jeppesen, et al. DNA repair deficiency in neurodegeneration. Prog Neurobiol. 2011 Jul;94(2):166-200.
2. Marc-Olivier Turgeon, et al. DNA Damage, Repair, and Cancer Metabolism. Front Oncol. 2018 Feb 5;8:15.
3. Dan Zhang, et al. The interplay between DNA repair and autophagy in cancer therapy. Cancer Biol Ther. 2015;16(7):1005-13.
4. Andrew N Blackford, et al. ATM, ATR, and DNA-PK: The Trinity at the Heart of the DNA Damage Response. Mol Cell. 2017 Jun 15;66(6):801-817.