大麻（Cannabis）是當今世界上傳播最為廣泛的毒品之一，並且有一定比例吸食大麻的人（約占19.5%）會發展為大麻使用障礙（cannabis use disorder）【1】。

在美國，僅2020年就有一千四百二十萬人確診為大麻使用障礙【2】，且這些人當中，有14%會采用藥物進行戒斷治療【3】。大麻成癮，也就是嚴重的大麻使用障礙【4】，其重要特征是身體衰弱，無法正常工作生活，盡管持續吸食大麻會造成嚴重後果，且更加難於戒斷【5】。事實上，基本上沒有治療手段可以緩解大麻成癮，或者是成功戒斷【6，7】。

大麻的功能需要依賴於其主要神經活性成分（psychoactive ingredient），也就是9-四氫大麻（Δ9-tetrahydrocannabinol），這類成分可以通過活化一型大麻素受體（cannabinoid receptor，簡稱CB1）來行使功能【8】。大麻素受體是機體大腦中分佈最為廣泛的G蛋白偶聯受體，可以被內源性大麻酚類（endocannabinoids）所活化，對機體的愉悅、行動、認知和疼痛過程具有重要調控作用。

近日，來自法國Aelis Farma, Bordeaux的Pier Vincenzo Piazza研究組在Nature medicine上發表題為Signaling-specific inhibition of the CB1 receptor for cannabis use disorder: phase 1 and phase 2a randomized trials的文章，探索瞭靶向大麻素受體的幹預方法，並展示瞭臨床1期和2a期實驗結果。

作者之前的工作顯示，高濃度四氫大麻可以誘導類固醇孕烯醇酮（steroid pregnenolone）的大量釋放，而孕烯醇酮通過與大麻素受體的特殊位點結合，且不改變大麻素受體與其他配基的結合方式，來抑制一系列大麻素受體活化所介導的胞內響應。尤其值得註意的是，孕烯酮醇可以抑制大麻素受體所介導的MAPK（mitogen-activated protein kinase）磷酸化和線粒體呼吸作用，但是並不會影響cAMP（cyclic adenosine monophosphate）通路，這一藥效在大麻素受體激動劑中並不算長久。因為其對胞內信號通路的獨特影響，孕烯酮醇在抑制多種四氫大麻副作用的同時，並不會顯著影響機體行為。

上述發現提出一類新的、較現有的大麻素受體抑制劑具有一定先進性的臨床藥物。通過抑制大麻素受體激動劑的結合作用，大麻素受體拮抗劑可以抑制其全部受體活性，因此會損傷內源性大麻酚類功能，導致嚴重副作用。大麻素受體拮抗劑在動物實驗中表現不良，可以預計對人類的大麻使用障礙個體來說，療效也很可能不盡如人意，因此並沒有用來治療大麻成癮。

當然，孕烯酮醇並不具備成藥特性，究其原因，是因為其半衰期很短，且無法口服，孕烯酮醇會迅速代謝為其它活性類固醇，從而導致多種副作用。由於上述原因，作者開發瞭一套新型藥物類型，並命名為“大麻素受體的信號特異性抑制劑（signaling-specific inhibi- tors of the CB1）”，這類新型分子具有孕烯酮醇的效果，卻不會代謝為其他類固醇，從而具有良好的成藥特征。

作者研發瞭第一例大麻素受體的信號特異性抑制劑AEF0117，這類藥物可以選擇性抑制四氫大麻素所導致的一系列胞內活動，但不會影響個體行為。通過小鼠和非人靈長類實驗證實，AEF0117在有效降低大麻素攝取和緩解大麻導致的行為異常的同時，還不會產生明顯副作用。

在臨床1期，作者招募健康志願者並隨機給藥或安慰劑，結果顯示，無論是采用采用單升劑量（0.2 mg, 0.6 mg, 2 mg，6 mg; n = 40）和多升劑量（0.6 mg, 2 mg，6 mg; n = 24），AEF0117均安全可靠。在隨機雙盲臨床2a期臨床實驗中，作者募大麻使用障礙個體並設置瞭兩組給藥組（0.06 mg, n = 14; 1 mg, n = 15），結果顯示，與安慰劑相比，AEF0117顯著降低大麻所引起的有害作用，降低程度分別為19% (0.06 mg) 和38% (1 mg) ，AEF0117（1mg）還降低瞭個體的大麻自我攝取程度。

上述結果說明，AEF0117可以作為一類安全有效治療大麻使用障礙的藥物來用於臨床。

政府認證臨床實驗許可：NCT03325595, NCT03443895和NCT03717272。

文章來源http://doi.org/10.1038/s41591-023-02381-w參考文獻1.Hasin, D. S. US epidemiology of cannabis use and associated problems. Neuropsychopharmacology 43, 195–212 (2018).2.Substance Abuse and Mental Health Services Administration (SAMSHA). Key substance use and mental health indicators in the United States: results from the 2020 national survey on drug use and health (HHS publication no. PEP21-07-01-003, SAMSHA). http://www.samhsa.gov/data/sites/default/files/reports/ rpt35325/NSDUHFFRPDFWHTMLFiles2020/2020NSDUHFFR1PD FW102121.pdf) (2021).3.Substance Abuse and Mental Health Services Administration (SAMSHA). Treatment Episode Data Set (TEDS): 2005–2015 national admissions to substance abuse treatment services (HHS publication no. (SMA) 17-5037, SAMSHA). http://www.samhsa. gov/data/sites/default/files/2015_Treatment_Episode_Data_Set_ National/2015_Treatment_Episode_Data_Set_National.pdf (2017).4.McLellan, A. T., Koob, G. F. & Volkow, N. D. Preaddiction—a missing concept for treating substance use disorders. JAMA Psychiatry 79, 749–751 (2022).5.American Psychiatric Association. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders: DSM-5. 5th edn (American Psychiatric Association, 2013).6.Brezing, C. A. & Levin, F. R. The current state of pharmacological treatments for cannabis use disorder and withdrawal. Neuropsychopharmacology 43, 173–194 (2018).7.Connor, J. P. et al. Cannabis use and cannabis use disorder. Nat. Rev. Dis. Prim. 7, 16 (2021).8.Manning, J. J., Green, H. M., Glass, M. & Finlay, D. B. Pharmacological selection of cannabinoid receptor effectors: signalling, allosteric modulation and bias. Neuropharmacology 193, 108611 (2021).

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