根據2021年國際糖尿病聯合會（IDF）全球糖尿病地圖調查數據顯示

，目前我國已有1.4億多患者（20 ~ 79歲）罹患糖尿病並遭受其相關並發癥帶來的困擾，換言之我國每十個人中就有一人罹患糖尿病。而且隨著人們物質生活水平的提高，糖尿病也逐漸趨於年輕化，其早已不是人們印象中的那種中老年人才會罹患的疾病。正是由於糖尿病的患者數量逐年遞增並呈現“年輕化”狀態，這一現象推動瞭科學界對糖尿病治療的探索，現今糖尿病的治療已不單單是靠胰島素來降低血糖指標，而是逐漸轉變為瞭通過不同藥物不同機制來調控血糖，同時也提高瞭患者的依從性。這兩期推文就為大傢簡單介紹各類降糖藥的發展歷程。

——糖尿病與胰島素——

由於發病機制不同，糖尿病被劃分為I型和II型，前者主要由於自身免疫缺陷或因遺傳因素造成胰腺β細胞的破壞致使機體胰島素的絕對不足導致的，後者則是由於胰島素分泌相對不足或機體產生瞭胰島素抵抗而導致的。雖然糖尿病的發病機制較為直接，但引發糖尿病的誘因則是錯綜復雜，涉及到社會環境、經濟狀況、遺傳、生活事件和應激等諸多因素。近日，荷蘭科學傢在糖尿病領域權威雜志Diabetologia刊發瞭一篇題為“Environmental riskfactors of type 2 diabetes”的研究報告，研究者對影響II型糖尿病（type 2 diabetes, T2D）發病的“一般外部因素、特殊外部因素與內部因素”進行瞭證據分析與總結

（圖1）。

圖1. II型糖尿病的致病因素分析

胰島素是機體內唯一降低血糖的激素，其可促進葡萄糖進入細胞、促進糖酵解反應並抑制糖異生過程，還可促進糖原、脂肪、蛋白質合成。胰島素在臨床上的應用主要分為三個階段：第一階段是上世紀20年代，動物胰島素提取物（主要是豬胰島素），但容易發生過敏反應，導致註射部位皮下脂肪萎縮或增生；第二階段是上世紀80年代，由於生物技術的發展，人們通過基因工程表達出高純度的人胰島素，但通過該法生產的胰島素不能完全模擬人體自身胰島素分泌節律，仍有一些不良反應；第三階段則是上世紀90年代末，人們通過對胰島素肽鏈修飾改造，得到瞭更適合人體生理需要的胰島素類似物，根據其作用時間和起效時間可分為速效（賴脯胰島素和門冬胰島素）、長效（甘精胰島素和地特胰島素）及預混胰島素

。

現今市場上已經衍生出越來越多新型胰島素相關產品，圖2為一款智能型胰島素泵，患者可在面板上設置一些參數，智能泵即可固定時間間隔，將內置的胰島素按設定的劑量泵入皮下。該裝置在一定程度上模擬瞭人體生理胰島素分泌節律，還可在一定程度上避免因長期皮下註射胰島素導致的腹部脂肪或肌肉萎縮。

圖2. 胰島素泵（百度圖片）

——多功能的二甲雙胍——

雙胍類藥物是一類來源於山羊豆植物的含有胍基的衍生物，具有降低血糖、增加機體胰島素敏感性的作用。二甲雙胍（Metformin，圖3）是目前臨床使用最為普遍的口服降糖藥，其在1921年首次被人工合成出來，並於1929年被證明具有降血糖作用

，但前文提到瞭上世紀20年代正處於胰島素治療糖尿病的“黃金時期”，所以二甲雙胍在當時並沒有受到重視，對二甲雙胍的研究也處於擱置狀態。雖然二甲雙胍在50年代左右被歐洲一些國傢用於臨床治療T2D，但隨後又因胰島素的發展以及同類藥物苯乙雙胍的不良反應而被限制應用，直到1995年才獲FDA批準在美國上市，現今仍為治療T2D的一線藥物，特別是針對肥胖或超重的患者。

圖3. 二甲雙胍的化學結構

二甲雙胍的發展歷史較為久遠，但其作用機制一直尚未完全明確，當前研究比較多的是二甲雙胍通過作用於肝臟、肌肉和脂肪等組織細胞的AMPK信號通路，抑制糖異生途徑，減少肝葡萄糖的產生（圖4），同時提高外周組織對胰島素的敏感性，發揮降糖作用

；此外，Nature刊發過一篇研究報道表明二甲雙胍還作用於腸道，通過腸道菌群的介導影響機體對葡萄糖的吸收利用。近年來隨著老藥新用的熱潮，科學傢們對二甲雙胍展開瞭諸多探索，發掘瞭其諸多新的藥理作用，如抗衰老、抗腫瘤、抗炎、保護心血管等，感興趣的讀者可自行瞭解。

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圖4. 二甲雙胍通過作用於AMPK通路降低血糖

——胰島素促泌劑——

由於T2D患者有胰島素抵抗或胰島素水平相對不足的情況，那麼針對T2D患者（胰島β細胞功能並未完全喪失），增加其自身胰島素分泌或提高胰島素受體的敏感度則可以降低血糖並減輕糖尿病癥狀。

胰島素促泌劑是一類作用於胰島β細胞表面磺脲類受體-1（SUR1）的藥物，SUR1是胰島β細胞表面ATP敏感性鉀通道（KATP）的亞單位，胰島素促泌劑通過抑制SUR1阻止K

外流，導致細胞膜去極化，使膜上L型電壓門控鈣通道開放，促進Ca內流，進而促進瞭胰島素分泌顆粒的胞吐作用，使胰島素從胰腺β細胞分泌到胞外，提高瞭機體胰島素的整體水平（圖5）。

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圖5. 胰島素促泌劑的作用機制

胰島素促泌劑在化學結構上可分為磺酰脲類藥物和非磺酰脲類藥物，前者因在結構中包含磺酰脲的結構得名，後者不包含磺酰脲結構，但兩類藥物均通過作用於SUR1發揮作用（結合區域不同）。磺酰脲結構的促泌劑主要來源於磺胺類抗菌藥：1942年法國藥學傢Marcel Janbon在研究磺胺類抗菌藥時，發現磺胺類抗菌藥能引起部分患者出現嚴重的低血糖反應

，經藥理學研究後發現這種結構可與胰島β細胞表面的磺酰脲受體相結合，刺激胰腺分泌胰島素，後又經改良與優化，最終得到第一個磺酰脲類降糖藥—甲苯磺丁脲，目前磺酰脲類降糖藥已發展到瞭第三代（圖6）。

圖6. 磺酰脲類降糖藥的化學結構

由於磺酰脲類降糖藥會產生較為嚴重的低血糖反應，因此在二十世紀90年代左右誕生瞭非磺酰脲類降糖藥，其與SUR1的結合與解離的速度均較迅速，促進胰島素分泌的作用快而短，降糖起效迅速，口服吸收快，作用時間短，能有效地模擬生理性胰島素分泌，由於其起效迅速，無需在餐前半小時服用，在用餐時服用即可，也被稱作“餐時血糖調節劑”

。與磺酰脲類相比，非磺酰脲類對葡萄糖水平敏感性強，不引起長時間的胰島素分泌，減輕瞭胰島β細胞的負荷，同時也減輕瞭低血糖的不良反應。目前上市的非磺酰脲類胰島素促泌劑主要有苯丙氨酸（圖7左）和氨甲酰甲基苯甲酸（圖7右）兩類結構。

圖7. 非磺酰脲類降糖藥的化學結構

——胰島素增敏劑——

胰島素抵抗是T2D的重要病因同時也是T2D的顯著特征。胰島素抵抗在糖耐量異常、肥胖、高血壓、血脂異常、高尿酸血癥等病理生理過程中也發揮著重要作用

。胰島素受體底物1（insulin receptorsubstance 1，IRS-1）是胰島素信號通路連接細胞內外的信號蛋白，其活化水平影響胰島素的生理效應，當機體產生胰島素抵抗時，胰島素與受體結合後，IRS-1酪氨酸位點磷酸化減弱，絲氨酸磷酸化作用增強，抑制瞭胰島素信號傳導並進一步加重胰島素抵抗狀態。

過氧化物酶體增殖物激活受體（peroxisome proliferators-activatedreceptors, PPARs）是核激素受體傢族中的配體激活受體。PPAR在人體內存在3種亞型（PPARα、PPARβ/δ、PPARγ），主要表達於各肌肉組織、脂肪組織和肝組織，調控這些細胞的代謝過程，如調控糖脂代謝、抗增殖與促分化。PPAR激活後與視黃醇類X受體（RXR）形成的異二聚體與NF-κB相互作用，阻止NF-κB與炎癥因子啟動子結合，調節靶基因的轉錄，降低IRS-1的S307位點磷酸化，改善機體胰島素的抵抗狀態

（圖8）。

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圖8. 胰島素增敏劑的作用機制（原創圖片，依據參考資料繪制）

胰島素增敏劑主要通過激動PPAR發揮作用，第一個噻唑烷二酮類胰島素增敏劑曲格列酮（Troglitazone）於20世紀90年代獲批，但由於其具有較高的潛在肝毒副作用，最早於1997年在英國市場撤市，後於2000年先後退出美國與日本市場。曲格列酮雖然失敗瞭，但隨後開發出的羅格列酮（Rosigilitazone）和吡格列酮（Piogilitazone）均基於噻唑烷二酮的母核結構，至今仍然占據一定的市場。去年10月，微芯生物研發的西格列他鈉（Chiglitazar Sodium，圖9）獲NMPA批準上市，用於改善成人2型糖尿病患者的血糖控制。西格列他鈉不具有噻唑烷二酮母核結構，但能同時激活PPAR三個亞型受體，並誘導下遊與胰島素敏感性、脂肪酸氧化、能量轉化和脂質轉運等功能相關的靶基因表達，抑制與胰島素抵抗相關的PPARγ受體磷酸化

。

圖9. 西格列他的化學結構

——小結——

由於篇幅有限，本期推文暫簡述瞭糖尿病致病因素並介紹瞭胰島素、雙胍類、胰島素促泌劑和胰島素增敏劑共4類降糖藥物，其中後三類藥物大都影響機體對胰島素的利用或直接影響胰島素的水平。下期推文將介紹新的降糖機制的藥物，包括α-糖苷酶抑制劑、SGLT-2抑制劑、DPP-4抑制劑及GLP-1激動劑等5類降糖藥物，並對所有類別的降糖藥的應用進行總結探討。

文章所列圖片均被標註瞭引用來源，若未標註則為筆者自行繪制。如有紕漏，敬請批評指正！

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