引言在充满微生物的生存环境中，如果没有高效的宿主防御机制，人类将难以生存。固有免疫系统作为第一道防线，可以对入侵微生物作出快速反应。其成分代代相传，针对仅由微生物表达的分子。这些宿主防御组分经长期进化，存在于所有多细胞生物中，一些保守的同源成分，不仅表达于人类和其他脊椎动物，有些甚至与昆虫和植物相同[ 1-5 ]。

本专题将总结参与构成固有免疫系统的细胞、蛋白及受体，固有免疫与获得性免疫应答的功能差异，以及两系统间交互作用机制。关于固有免疫系统紊乱及细胞和受体类型的具体内容详见其他专题。(参见 “Toll样受体在疾病和治疗中的作用” 和 “补体途径” )

固有免疫、适应性免疫和受训后固有免疫Medzhitov和Janeway对固有免疫的定义为：与生俱来的快速免疫反应系统，与适应性免疫系统中T、B淋巴细胞应答不同，该系统不因微生物暴露而适应或永久增强[ 6-8 ]。固有免疫系统非常重要，因为大多数细菌的倍增时间为20-30分钟，而适应性免疫需要数日至数周才能产生特异性抗体和T细胞。在微生物暴露至机体产生初始适应性免疫反应期间，机体通过固有免疫系统来保护宿主。

●固有免疫系统通过模式识别受体(pattern recognition receptor, PRR)直接识别微生物，PRR专门识别宿主不表达的微生物分子成分。编码PRR的基因代代相传。系统发育研究表明，数代自然选择逐渐优化了PRR基因和固有免疫系统其他成分的基因[1,7,8]。

●而每个T或B淋巴细胞都在发育过程中获得了结构独特的受体，构成了庞大的具有特异性受体的细胞亚群。在这个细胞库中，暴露于特异性微生物抗原或外来抗原的细胞克隆性扩增，并直接作用于特异性抗原。随着克隆性扩增，与特定抗原结合的紧密性(亲和力)和特异性得到提高。因此，随着时间的推移，宿主体内“最有用”的受体逐渐被筛选和优化。但是，这种“习得性”免疫应答和适应性系统的优化无法遗传给后代。(参见 “适应性细胞免疫应答：T细胞和细胞因子” 和 “适应性体液免疫应答” )

Medzhitov和Janeway之后的研究极大加深了人们对固有免疫的理解。20世纪60年代，研究者证实宿主防御中存在“交叉保护”机制。由某种病原体感染激活的固有巨噬细胞会发生修饰，从而更有效杀灭其他无关微生物。病原体(主要为刺激物)被清除后，这种反应增强状态会迅速消失[ 9 ]。随后研究表明，巨噬细胞可在接触脂多糖等微生物成分后激发，强化杀菌及其他病原微生物的作用[ 10 ]，并且少量脂多糖也可激发中性粒细胞，使其在暴露于各种刺激时强化杀伤作用[ 11 ]。

目前发现固有免疫系统的细胞可通过既往感染、接种疫苗(如 卡介苗 )或接触微生物成分(脂多糖等)得到 训练 ，从而增强对原或其他触发物的反应。这种受训状态是由转录途径表观遗传重编程而非基因重组所赋予的[ 12-15 ]。受训单核细胞和中性粒细胞的寿命较短，但骨髓造血干细胞可保留既往感染的表观遗传记忆且可长期存活，还有自我更新特性，可终身生产固有免疫细胞[ 16 ]。

受训后固有免疫细胞的交叉保护机制对临床医学有显著影响[ 17 ]。几内亚比绍的随机试验表明，在低体重婴儿出生时接种 卡介苗 可显著降低出生后1个月内和1年内感染性疾病所致死亡率[ 18 ]。在接种黄热病疫苗前4周为志愿者接种卡介苗，可显著降低接种疫苗病毒后的病毒载量[ 19 ]。以这种方式利用受训后固有免疫，可能有助于癌症治疗、脓毒症相关免疫麻痹，甚至可能抵抗新型病毒(如SARS-CoV-2)的暴发[ 20 ]。大规模流行病学研究表明，全国接种卡介苗计划降低了2019冠状病毒病(COVID-19)的死亡率[ 21,22 ]。卡介苗、麻疹疫苗或口服脊髓灰质炎疫苗的国家免疫规划，降低了青少年或老年人的全因死亡率或呼吸道感染率[ 23 ]。

当宿主开始赢得这场战斗时，抗炎反应会削弱对抵抗感染至关重要的炎症反应。同样，表观遗传学改变，在驱动保护性交叉特异性免疫的同时，也会驱动抗原非特异性免疫抑制。虽然这种反应在短期内有用，但其持续存在可能会抑制未来对抗原非特异性感染的反应[ 23 ] 。

固有免疫的组成固有免疫系统成分来自宿主本身以及常驻微生物(微生物组)。下文的宿主成分列表中包含大量细胞、受体和分子，它们参与清除影响宿主生存的敌人以及一系列类似成分，并负责恢复宿主的生理机能至基线水平。这些元素形成了各种生物功能单元，包含大量已进化为固有免疫系统的机制。

宿主成分

●物理屏障–皮肤细胞、上皮与黏膜表面之间的紧密连接，黏液本身以及防止病原体侵入肠道的血管内皮细胞[24-27]。

●上皮细胞和吞噬细胞内的抗菌酶(如溶菌酶)。

●炎症相关血清蛋白，如补体成分、C-反应蛋白(C-reactive protein, CRP)和凝集素(糖结合蛋白)。

●细胞表面和吞噬颗粒中的抗菌肽(antimicrobial peptide, AMP；防御素、抗菌肽Cathelicidin等)。

●可感知微生物并介导防御反应信号的细胞受体[如toll样受体(toll-like receptor, TLR)]。

●释放细胞因子和其他炎症介质的细胞，如巨噬细胞、肥大细胞、自然杀伤(natural killer, NK)细胞、固有淋巴细胞(innate lymphoid cell, ILC)。

●细胞因子，即介导和调节免疫、炎症及造血的细胞间通讯与信号传递蛋白，包括趋化因子、IFN、IL、淋巴因子和TNF[28]。

●吞噬细胞(中性粒细胞、单核细胞、巨噬细胞)。

●炎症复合体，调节固有炎症反应的中枢信号系统。

●微生物组。

微生物组 — 微生物组包括体表或体内的细菌、真菌和病毒，可显著影响宿主防御机制，因此也是固有免疫系统的一部分[29-43]。机体的微生物成分会直接影响免疫应答的成熟和持续效力，可防止病原体过度生长，并调节炎症与免疫稳态之间的平衡[34,44-48]。例如，皮肤微生物与免疫系统相互作用以促进伤口愈合[49]。体表的非致病性凝固酶阴性葡萄球菌会产生可抑制致病性金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)生长的抗菌肽。在特应性皮炎中，缺乏这些保护性菌株[50]。现有令人信服的数据表明肠道菌群会影响神经系统，研究者们正在努力确定其机制及研发针对脑部疾病的药物[51-53]。

菌群失调是指微生物组的成分、多样性或代谢物从健康状态变为疾病或疾病易感状态，例如克罗恩病和溃疡性结肠炎[34-36,54-61]。典型病因为使用抗生素，常见的严重表现为艰难梭菌(Clostridioides difficile)感染。粪便菌群移植(fecal microbiota transplantation, FMT)可有效治疗菌群失调，但也有一定风险[62-65]。FMT还可提高炎症性肠病和慢性细菌性阴道病的缓解率[64-68]。在植物系统中，健康的土壤含有能够抑制植物根系病原菌入侵的微生物组[69-71]。(参见 “成人肠易激综合征的治疗”，关于‘其他治疗’一节)

菌群失调可促发肥胖、2型糖尿病、食物过敏、哮喘和特应性皮炎[35,46,72-74]。微生物组可协调生物反应，因此为治疗干预提供了一个有吸引力的靶点[75]。通过改变饮食控制肠道微生物组已成功应用于部分2型糖尿病患者[76,77]和营养不良儿童[78,79]。

重要功能固有免疫系统发挥的重要作用包括：

●识别微生物，作为第一道防线，防御微生物入侵及感染。(参见下文‘通过模式识别感知微生物’)

●维持“免疫稳态”，即维持宿主防御中的促炎反应与抗炎反应保持平衡，从而使宿主恢复健康基线状态。炎症的主要征象(红、肿、热、痛)是固有免疫系统发挥保护性作用的产物。为限制对宿主的损伤，这类反应也必须在不再需要时被终止。(参见下文‘固有免疫系统稳态’)

●激活并诱导适应性免疫反应。

通过模式识别感知微生物针对感染的固有免疫反应主要由多种蛋白质介导，它们可识别并作用于微生物特异性成分。这些蛋白基于其广泛的生物学背景被划分为PRR，以强调它们在宿主防御中的共同功能。能够被PRR所识别的微生物分子成分称为病原体相关分子模式(pathogen-associated molecular pattern, PAMP)。PRR还可识别炎症或其他原因所致组织损伤释放的损伤相关分子模式(damage-associated molecular pattern, DAMP)。

病原体相关分子模式 — PRR可通过识别高度保守的PAMP来区分自身组织与微生物。每一类PAMP都对应一组特定微生物。

PAMP有一些共同特性：

●只有微生物表达PAMP。

●同一大类病原体的PAMP在结构上通常是不变的。

●PAMP结构往往是维持微生物完整性、存活和致病的基础，因此微生物无法通过PAMP突变来逃避宿主防御机制并保持存活。

细菌内毒素(脂多糖)是典型的PAMP，是所有革兰阴性菌外膜都含有的成分。内毒素包含脂质A，这是细菌外壁双层脂质膜的高度保守结构，很多内毒素的生物活性都与之相关[80]。脂质A与TLR4有特异性相互作用(参见下文‘Toll样受体’)。PAMP的其他例子包括：

●多种类型细菌共有的膜成分，如肽聚糖、脂膦壁酸和甘露聚糖。

●非甲基化的微生物DNA。

●病毒来源的双链RNA。

●葡聚糖、多糖，或在微生物常见而在动物或人类中不常见的蛋白。

损伤相关分子模式 — DAMP(或称“警报素”)是宿主细胞在感染、组织损伤或细胞坏死后释放的来自细胞核、线粒体或胞质的分子。这些分子包括高迁移率族蛋白B1(high mobility group box 1, HMGB1)、S100蛋白、热休克蛋白和三磷腺苷。固有免疫系统细胞上的PRR可识别释放至细胞外的警报素，从而促进其清除，但同时也可激活免疫细胞，释放促炎症细胞因子，从而引起严重疾病(甚至脓毒症综合征)[81,82]。

模式识别受体 — PRR可分为两大类：分泌型、循环蛋白/肽和跨膜、胞内信号传导受体(传统认知的受体)。本文将讨论一些已得到最充分研究的分子。

分泌循环型模式识别受体 — 分泌循环型模式识别受体分子包括抗菌肽、胶原凝集素、凝集素、正五聚蛋白和补体系统的C1q。这些蛋白/肽的作用包括：介导对微生物的直接杀伤作用、担当跨膜受体的辅助蛋白，以及作为免疫效应细胞吞噬作用的增强子(调理素)。典型的分泌型和循环型PRR包括(表 1)：

补体系统 — 补体系统的首要成员C1q是一种循环和细胞相关PRR，在宿主保护中起广泛作用。与固定于微生物、受损细胞或组织上的抗体或者与免疫复合物结合后，C1q可触发补体级联反应，这是固有免疫应答的关键效应系统。由此产生的C3b附着调理微生物或颗粒(促进吞噬)、从而产生趋化因子并触发攻膜复合体后期作用成分的固定，该复合物可直接溶解一些微生物[83,84]。补体激活不限于细胞外，也会发生在免疫细胞内，以维持基础状态或感染应答期间细胞内代谢稳态[85,86]。胶原血管病或其他炎症疾病的免疫复合物或自体抗体也可触发补体对感染的强力炎症反应，因此很多研究都在评估能否以该系统作为治疗靶点[84,87-89]。 (参见下文‘胶原凝集素’和 “补体途径”)

抗菌肽 — 抗菌肽是一组分泌型PRR，对于保护皮肤和黏膜以及杀伤被吞噬的微生物具有重要作用。抗菌肽分泌到发生损伤部位上皮表面，形成具有杀灭微生物作用的屏障，能够在微生物黏附和侵入前对其造成损伤。它们具有协同作用，可杀伤细菌、真菌、衣原体、寄生虫和包膜病毒等一系列微生物[43,90-104]。其在解剖位置有战略性分布，例如肾脏的单细胞RNA测序显示，时常暴露于潜在病原体的肾盂上皮细胞中存在抗菌肽转录物[105]。

常用于治疗特应性皮炎的凡士林可增加用药处皮肤中的抗菌肽浓度[106]。2009年公布的一个数据库包含了超过1200种抗菌肽，展示了氨基酸成分与抗特定微生物活性之间的关系[101]。

抗菌肽通过在微生物外膜打孔，破坏膜的完整性并导致微生物死亡。抗菌肽有多种不同的形式及结构，但都有带阳离子(正电荷)的疏水性氨基酸簇，可与细菌外膜上带负电荷的磷脂结合。动物的细胞外膜含有与微生物不同的脂质(包括胆固醇)，不会与抗菌肽结合。抗菌肽家族包括：

●防御素，分为α和β防御素：

•人α防御素1-4(HDs 1至4)包含于中性粒细胞嗜天青颗粒中，也可由位于小肠隐窝基底的潘氏细胞合成(α防御素5、6)[92,94,96,107]。防御素是短肽(30至45个氨基酸)，含有3个二硫键可保护其不被蛋白酶降解。防御素占中性粒细胞蛋白的2%-4%，释放入捕获了微生物的吞噬空泡中。HD5直接杀伤微生物。HD6没有直接杀伤作用，但会形成镜下网样结构(nanonets)捕获微生物，和濒死中性粒细胞释放的胞外陷阱相同[96,97]。研究证明，潘氏细胞缺陷参与克罗恩病的炎症启动[107]。

•人类β-防御素1-6(HBD1-6)表达于所有上皮表面，包括气道、泌尿道、胃肠道、口腔、角膜和结膜以及皮肤。上皮细胞可组成性(基线、未刺激)，或诱导性表达HBD。感染或创伤导致的上皮损伤诱发细胞炎症因子，进而促进β防御素生成[92,100,108]。精液中HBD1的缺乏与男性不育相关[109]。

●Cathelicidin是自然界中广泛存在的抗菌肽家族。其中研究得最充分的是人抗菌肽LL-37，由中性粒细胞和上皮细胞释放。其具有广泛的抗微生物活性[93,95,110]，能够中和脂多糖(lipopolysaccharide, LPS)，并在伤口愈合、血管生成和清除死亡细胞方面发挥功效。LL-37由维生素D诱导[111-113]。在角质形成细胞和巨噬细胞中，刺激Toll样受体2(toll-like receptor 2, TLR2)导致细胞色素P450酶将维生素D转化为活性形式，进而诱导LL-37表达。如此，维生素D能影响皮肤和循环吞噬细胞对微生物的防御作用[114]。这一现象至少可以部分解释为何某些感染性疾病(如结核)在血浆维生素D水平缺乏人群中更普遍，包括深肤色人群[114]。(参见 “维生素D与骨骼外健康”，关于‘免疫系统’一节)

●杀菌通透性增强蛋白(bacterial permeability-increasing protein, BPI)表达于中性粒细胞嗜天青颗粒和口腔、肺及胃肠道的黏膜表面[115]。可选择性破坏革兰阴性细菌的细胞膜，并调理细菌被中性粒细胞吞噬。另外，BPI对LPS的脂质A区域具有高亲和力，从而能下调LPS对炎症的影响。

上皮和固有免疫细胞可表达来自全身不同结构类别的其他抗菌肽，例如：

●角膜上皮细胞释放的角蛋白羧基端片段可防止角膜感染，这与泪液中的溶菌酶、乳铁蛋白以及脂质运载蛋白作用相同[116,117]。

●抑菌性脂质运载蛋白2由肾脏集合管中的α闰细胞分泌，可通过酸化尿液、通过结合尿道致病性大肠埃希菌(Escherichia coli)来防止上下尿路感染[118]。

●糖蛋白尿调素是人类尿液中含量最丰富的蛋白质，可形成细丝与致病菌的菌毛相结合，从而防止它们与尿路上皮结合，且有利于尿液将其冲走[119,120]。

●铁调素是铁代谢的主要调节因子，可影响膳食中铁的吸收及分布。其对铁依赖性微生物有抗菌作用，如疟疾、结核以及HIV-1[121-126]。

●一些趋化因子，即控制白细胞向组织内迁移的小分子趋化蛋白[127]。

抗菌肽种类繁多，可以在一定程度上解释病原微生物抗菌肽抗性较为罕见的现象。然而，这些蛋白的第二大功能是调节定植于体表的共生微生物组成。这些缺乏主要病原体属性的微生物对抗菌肽相对抵抗，因此在适应这种情况方面较其他微生物具有进化优势[90,93,128,129]。事实上，人类肠道的各类优势菌甚至对炎症反应释放的高水平抗菌肽都有抵抗作用[130]。

据报道，防御素基因表达的遗传变异性会增加几种疾病的风险，包括克罗恩病和银屑病。有研究发现，抗菌肽参与了其他疾病的病理生理过程，如特应性皮炎和坏死性小肠结肠炎[92]。患有重度先天性Kostmann中性粒细胞减少症儿童的中性粒细胞和唾液中缺乏防御素和LL-37。这些儿童易患致命性感染和重度牙周病变。粒细胞集落刺激因子治疗可以纠正中性粒细胞减少，但不能纠正牙周炎。骨髓移植可以恢复唾液LL-37水平并使牙周病得以控制[131]。(参见 “先天性中性粒细胞减少”，关于‘重度先天性中性粒细胞减少’一节)

抗菌低聚糖 — 母乳可防止新生儿感染，至少部分原因是乳汁中的抗体和抗菌肽。母乳中还有具有直接抗菌作用的低聚糖，可分解细菌的保护性生物膜，从而提高其他抗菌物质的有效性[132]。

胶原凝集素 — 胶原凝集素是另一种分泌型PRR(表 1)。胶原凝集素是一类胶原样蛋白，能结合微生物胞壁的糖类或脂质部分，具有直接灭菌活性或标记微生物细胞以便补体系统识别和吞噬。这类物质能促进对凋亡细胞(细胞死亡但未解体)尤其是中性粒细胞的摄取，以免释放组织毒性成分[133-138]。

●补体系统的第一成分胶原凝集素C1q，是一种循环和细胞相关PRR。C1q可固定到抗体包被的微生物、部分非调理化微生物、免疫复合物、凋亡细胞及DAMP上，引发补体级联活化并清除微生物或微粒。除了补体级联活化作用，C1q还有多种生理功能，包括在宿主防御和预防自身免疫性疾病中的基本作用，C1q缺乏者更易发生感染和系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus, SLE)证明了这一点[83,139-141]。(参见 “补体途径”和 “补体系统的遗传性疾病”)

●甘露糖结合凝集素(mannose-binding lectin, MBL)是一种抗微生物凝集素(碳水化合物结合蛋白)，是得到充分鉴定的胶原凝集素，也是肝脏合成的一种急性期反应物[138,142]。MBL可识别革兰阳性和阴性菌、真菌和部分病毒、寄生虫糖类末端的甘露糖残基。MBL的作用包括调理(源于希腊语，即提供或准备餐食)微生物的吞噬、激活补体途径、引起微生物细胞溶解、趋化中性粒细胞及吞噬。MBL缺陷与儿童或免疫功能受损的成年人频繁发生轻症感染有关。

●4种肺表面活性蛋白中有两种(SP-A和SP-D)属于胶原凝集素，分布于多种组织[143-146]。这些蛋白可结合多种革兰阳性/阴性菌、病毒和真菌上发现的寡糖PAMPs[134-137,143]。SP-A可在胎盘羊膜和羊水中表达，参与妊娠期羊膜抗炎反应[137]。

凝集素 — 凝集素与碳水化合物结合。在宿主防御过程中能够结合微生物的糖类。MBL是原型宿主防御凝集素，而纤维胶凝蛋白1、2和3，以及半乳凝素是其他类型的重要宿主防御凝集素[147-152]。MBL和纤维胶凝蛋白可以直接结合微生物并引发抗体非依赖性凝集素活化途径，即第三类补体活化核心途径(另两类为经典途径和旁路途径)。哺乳动物半乳凝素家族至少有15个成员。Charcot-Leyden晶体是源自嗜酸性粒细胞的半乳凝素-10，也是重度哮喘和鼻-鼻窦炎的特征[153]。一些人类半乳凝素能够不依赖补体直接结合细菌，破坏其菌膜并发挥杀伤作用。半乳凝素可以抑制流感病毒复制并诱导某些细胞凋亡[150,154,155]。半乳凝素家族的不同成员会影响中性粒细胞生物学的各个阶段，包括从渗出、杀菌能力到中性粒细胞更新。后者由上调表面磷脂酰丝氨酸实现，从而提高巨噬细胞清除能力[156]。凝集素RegⅢ-γ可杀灭小肠内的革兰阳性菌并形成一个薄层，从物理上分隔肠道微生物与小肠上皮表面[157,158]。

五聚体蛋白 — 正五聚蛋白的家族庞大，包含的蛋白在进化上高度保守，特点是具备5个亚单位的羧基端正五聚蛋白结构域[159-163]。CRP和血清淀粉样蛋白P(serum amyloid P, SAP)在结构上属于短臂家族。正五聚蛋白3(PTX3)是“长五聚蛋白”原型。CRP是一种进化保守的蛋白质，为典型的急性期反应物，在TLR激活或促炎症因子的刺激下分泌[164]。它是第一个被发现的PRR，由肝脏分泌，因能与肺炎球菌的C-多糖反应而得名。CRP功能类似于固有、快速反应性抗体，因其可以固定C1q并激活补体系统，从而促进吞噬清除；也可通过直接结合吞噬细胞上的IgG Fc-γ受体来促进吞噬。PTX3主要由巨噬细胞和树突状细胞分泌，能够与炎症部位内皮表面的P-选择素结合，以阻断中性粒细胞附着和募集，从而在感染得到控制后减轻炎症反应[161]。在与C1q结合触发补体级联反应后，正五聚蛋白还能与补体抑制因子相互作用，以限制调理素C3b固定后的进一步固定[165]。所有人类淀粉样沉积物都含有SAP，包括淀粉样变性和阿尔茨海默病患者的淀粉样沉积物。目前这两种疾病的治疗重点都是消除组织中的SAP[162]。(参见 “急性期反应物”，关于‘CRP的作用’一节)

细胞关联模式识别受体 — 膜结合的PRR在很多固有免疫细胞和专职(最活跃)抗原提呈细胞(巨噬细胞、树突状细胞、单核细胞和B淋巴细胞)上都有组成性表达。这些细胞的跨膜信号PRR发挥着哨兵作用。一旦激活，可诱导其他PRR的表达迅速上调。

附表及下文总结了主要的跨膜和胞内信号传导PRR(表 2)[166-172]：

●血浆膜结合/胞内TLR及相应的微生物感知增强蛋白(LPS结合蛋白，CD14和MD-2)。

●C型凝集素受体(dectin 1及2)和巨噬细胞和树突状细胞的巨噬细胞诱导性C型凝集素(macrophage-inducible C-type lectin, MINCLE)。

●核苷酸结合寡聚结构域(nucleotide-binding oligomerization domain, NOD)样受体(NLR)，称为NOD1和NOD2。

●RIG-1样受体(RLR)，称为维甲酸诱导基因1(retinoic acid-inducible gene 1, RIG-1)，黑色素瘤相关分化蛋白5(melanoma-associated differentiation protein 5, MDA5)，以及遗传学和生理学实验室蛋白2(laboratory of genetics and physiology 2, LGP2)。

Toll样受体 — TLR是跨膜PRR，在固有免疫系统细胞的表面和胞内(尤其是单核细胞、巨噬细胞、上皮细胞和中性粒细胞)，以及树突状细胞和许多其他细胞类型中表达[166-171]。TLR可识别多种PAMP和DAMP，包括微生物细胞壁成分、蛋白质及核酸(表 3)。TLR信号传导引发调控多种基因的转录因子发生改变，包括众多编码重要促炎细胞因子的基因。果蝇蛋白Toll可介导果蝇抵抗真菌感染，具有和哺乳动物TLR同源的胞内信号域[173]。海胆有222个TLR，说明这些受体在整个种系发生中对宿主防御的重要性[174]。(参见 “Toll样受体在疾病和治疗中的作用”)

现已明确了10种人类TLR，第11种也已发现[175](表 3)。第一个确认的是TLR4，其在多种人类细胞中均有组成性表达。TLR4对细菌内毒素(LPS)具有特异性而且异常敏感[176,177]。皮克级别含量的LPS(估测相当于每个细胞内10个分子)便足以刺激免疫细胞[178]。印第安纳州阿米什农场社区居民相对不易发生哮喘，原因在于TLR介导的长期低水平促炎固有免疫反应状态[179,180]。

TLR与哺乳动物IL-1受体同源[181]，均通过MyD88依赖性信号通路诱导转录因子NF-κ-B(B细胞κ-轻链增强子核因子)和活化蛋白-1(activating protein-1, AP-1)。这些因子转录促进强效促炎症细胞因子分泌，包括肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor, TNF)、IL-6和pro-IL-1-β。

关于基因多态性或突变与疾病关联的实验结果显示了TLRs在宿主防御中的核心作用。易发严重病毒感染证明了这一点：

●10种TLR中有5种(TLR3、4、7、8和9)能够触发对抗病毒免疫至关重要的1型干扰素(IFN-α、IFN-β、IFN-γ)生成。TLR3[182]、UNC93B(TLR 3、7、8、9信号分子)[183]或信号转导和转录活化因子-1(the signal transducer and activator of transcription-1, STAT-1)[184]缺陷者发生了严重病毒感染，尤其是单纯疱疹病毒-1脑炎[185]。(参见 “Toll样受体在疾病和治疗中的作用”，关于‘UNC93B1缺陷、TLR3突变、TRIF缺陷、TRAF3缺陷和TBK1缺陷’一节)

●肝细胞表达PRR，包括TLR2、3、4，受到病原体刺激时可引发肝脏固有免疫反应和全身急性期反应。肝细胞在抗乙型肝炎病毒和丙型肝炎病毒的固有防御中发挥直接作用[186]。

●TLR多态性与呼吸道合胞病毒抵抗不足[187]和侵袭性真菌感染风险升高有关[188]。而TLR3多态性赋予个体抵抗HIV感染的能力[189]。

固有免疫系统和适应性免疫系统的细胞中均有TLR，尽管它们在宿主防御和抗癌免疫中发挥基本作用[190]，但也会促发多种炎症相关病理状态，包括癌症、类风湿关节炎、银屑病、糖尿病、冠心病、心肌缺血、移植排斥反应和哮喘[191,192]。(参见 “Toll样受体在疾病和治疗中的作用”)

吞噬相关模式识别受体 — 吞噬细胞于表面表达膜结合PRR，常与分泌型PRR协同发挥作用。当这些细胞表面PRR结合PAMP后，将引发吞噬、释放毒性氧化剂以及将病原体输送至充满抗菌成分的吞噬溶酶体中。巨噬细胞中，病原体衍生的蛋白质还会被加工成肽段并由细胞表面的主要组织相容性复合物(major histocompatibility complex, MHC)分子呈递以吸引和引导抗原特异性T淋巴细胞。(参见 “抗原提呈细胞”)

研究最充分的巨噬细胞PRR包括(表 2)：

●巨噬细胞甘露糖受体识别带有末端甘露聚糖的碳水化合物，该成分是多种微生物的特征，尤其是真菌[138,193]。

●巨噬细胞清道夫受体家族的某些成员能够结合细菌胞壁并引发对细菌的吞噬清除[194-196]。

●Dectin-1和Dectins-2是跨膜凝集素受体，在人巨噬细胞、单核细胞、中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、树突状细胞和淋巴细胞上表达[197-199]，Dectin-1特异性结合真菌细胞壁的重要组分β-1,3葡聚糖。据报道，在复发性皮肤黏膜真菌感染，尤其是外阴阴道念珠菌病和甲真菌病的女性中，具有导致dectin-1表达不足的突变[200]，此类患者血液白细胞可正常吞噬和杀伤真菌，可见dectin-1对皮肤和黏膜防御有特殊作用。半胱天冬酶募集域蛋白9(caspase recruitment-containing domain 9, CARD9)与dectin-1的信号通路相关，其常染色体隐性遗传突变与慢性皮肤黏膜念珠菌病相关[201]。(参见 “慢性皮肤黏膜假丝酵母菌病”，关于‘Dectin-1缺乏’一节)

●另一种促进吞噬作用的膜结合PRR是N-甲酰甲硫氨酸(N-formylmethionine, N-fMet)受体，该受体在中性粒细胞、单核细胞、巨噬细胞和树突状细胞上均有表达。N-fMet氨基酸序列启动所有细菌蛋白合成但仅启动哺乳动物细胞中的线粒体蛋白合成[202]。宿主免疫细胞上的N-fMet受体与这些细菌结构结合，将这些细胞趋化至细菌感染部位并激活其吞噬和杀伤作用。

细胞内模式识别受体 — 胞内PRR包括一部分TLR、NOD样受体和RIG-1样受体家族(表 2)。

●TLR3、7、8、9和10分布在细胞的内吞溶酶体中，内吞溶酶体是膜结合的区室，其中含有细菌分解产物或病毒，以及来自融合溶酶体的消化酶。这几类TLR识别来自细菌和病毒的核酸，并刺激Ⅰ型IFN(α、β、λ)和促炎症细胞因子产生。(参见 “Toll样受体在疾病和治疗中的作用”)

●NOD样受体为感受PAMP和DAMP的细胞内PRR。其为炎症复合体的关键成分，后者是激活半胱天冬酶-1的多蛋白复合体，导致随后生成有活性的关键促炎症细胞因子IL-1和IL-18[203-206]。半胱天冬酶-1的蛋白酶活性还可诱导一种裂解性、促炎形式的细胞死亡，称为“细胞焦亡” (pyroptosis)；pyroptosis源自希腊语，pyro指“火”，ptosis指“下降”，强调了炎症环境。

NOD1和NOD2是研究比较充分的炎症复合体成分，可识别细菌肽聚糖的不同核心基序[166,167,170-172,207]。NOD1能识别所有革兰阴性菌和某些革兰阳性菌的肽聚糖。NOD2能识别存在于所有革兰阳性和阴性菌中的一种肽聚糖序列—胞壁酰二肽[166,170,207-209]。NOD2表达于单核细胞、巨噬细胞、树突状细胞、淋巴细胞、上皮和内皮细胞以及小肠潘氏细胞。TNF-α和IFN-γ能上调小肠上皮细胞中的NOD2基因表达[210]。NOD1或NOD2结合均可激活转录因子NF-κB，进而上调促炎症介质的转录和生成。NOD2在克罗恩病的研究中备受关注，因为NOD2的3种基因多态性与克罗恩病风险相关，其中杂合子为2-4倍，纯合子则高达11-27倍[211-213]。(参见 “炎症性肠病发病机制中免疫和微生物的作用机制”，关于‘免疫调节异常与IBD’一节)

●RIG-1样受体家族(RIG-1、MDA5和LPG2)是第二个胞浆PRR家族。这些PRR识别内化的病毒RNA并介导1型IFN的产生以及参与抗病毒免疫应答[166,167,171,214]。

●PRR的基因缺陷轻重不等，特异性窄，仅针对特定种类病原体，而且严重程度常随年龄增长而减轻[215]。

固有免疫系统细胞“专职”吞噬细胞(中性粒细胞、单核细胞、巨噬细胞)是固有免疫系统的关键效应单元[216-218]。其他细胞，包括上皮细胞、嗜酸性粒细胞、肥大细胞和血小板也可表达PRR(包括TLR)，并在宿主固有防御中发挥重要作用。树突状细胞表达PRR，是主要的抗原呈递细胞，起著联结固有免疫和适应性免疫的作用[219,220]。这些细胞类型对免疫稳态和适应性免疫应答的影响机制详见其他专题。(参见下文‘固有免疫系统稳态’和‘固有免疫引导适应性免疫’)

中性粒细胞 — 中性粒细胞是人体内最丰富的循环吞噬细胞，也是最早募集到炎症或感染病灶的细胞[221]。它们被这些病灶中产生的4种主要趋化因子所吸引，且每种因子都有特定的中性粒细胞受体。这些因子为N-甲酰细菌寡肽、补体衍生的C5a、由多种免疫细胞分泌的白三烯B4，以及由活化固有免疫细胞和上皮细胞分泌的中性粒细胞趋化因子IL-8。某些抗菌肽也对中性粒细胞具有趋化作用[222]。所有这些趋化介质从感染或损伤部位扩散，形成中性粒细胞迁移的趋化梯度，并在细胞趋化迁移过程中使其进一步活化。(参见 “白细胞-内皮细胞黏附在炎症发病机制中的作用”和 “中性粒细胞障碍的实验室评估”和 “成人不明原因中性粒细胞减少的评估方法”和 “中性粒细胞增多症概述”和 “中性粒细胞增多症概述”，关于‘中性粒细胞增多症的病因’一节)

中性粒细胞到达感染部位后，对经过固有和获得性免疫处理、具备吞噬条件(此过程即调理，如经补体C3片段和IgG固定)的微生物进行吞噬。补体受体1及3(CR1和CR3)是C3调理片段的主要吞噬受体[147]。在有针对癌症抗原的抗体时，中性粒细胞、NK细胞和巨噬细胞可通过抗体依赖性细胞毒作用裂解癌细胞[223]。(参见 “补体途径”)

微生物被吞噬后几乎立即被抗菌机制杀灭，该过程经由含微生物的吞噬体与胞内含有杀菌成分的颗粒融合实现，后者包括α防御素和由吞噬细胞NADPH氧化酶产生的高度活化氧(O2-、H2O2、次氯酸和羟基自由基)等[216,224]。吞噬细胞NADPH氧化酶对于杀灭某些常见微生物[如葡萄球菌、肠杆菌和曲霉(Aspergillus)]起到关键作用，慢性肉芽肿性疾病(chronic granulomatous disease, CGD)存在吞噬细胞氧化酶缺陷，常常合并上述病原感染，足以看出NADPH氧化酶的重要性[225]。(参见 “原发性吞噬细胞数量和/或功能缺陷概述”和 “慢性肉芽肿病的发病机制、临床表现及诊断”和 “中性粒细胞特异性颗粒缺乏症”)

中性粒细胞胞浆颗粒蛋白酶(中性粒细胞弹性蛋白酶和组织蛋白酶G)对于维持中性粒细胞杀灭微生物的功能也很重要。这些阳离子蛋白酶在静止细胞中因结合的蛋白聚糖成分而保持失活状态，进入吞噬空泡后被溶解并激活[226]。因此，这些蛋白酶的最大毒性局限在吞噬空泡中，从而限制了对宿主组织的损伤。研究表明中性粒细胞具有多种不同表型特点的亚型[227]。

当中性粒细胞向微生物目标移动时，会向胞外伸出抗菌蛋白修饰的染色质链。这些中性粒细胞胞外捕获网(neutrophil extracellular trap, NET)通过固定蛋白酶以及分解细胞因子和趋化因子来捕获并杀灭微生物并减少附带损害[228-235]。NET可与凝血系统直接作用来诱导血块形成，进一步诱捕病原体[236,237]。唾液中的黏蛋白和溶酶素具有抗菌活性[238]，唾液黏蛋白还能刺激唾液中性粒细胞释放抗菌NET[233,234]。白塞病患者有反复口腔溃疡，其唾液不能诱导NET形成[233,234]。巨噬细胞能清除NET，但粥样斑块特征性的胆固醇结晶诱导的NET能够激发巨噬细胞释放驱动炎症发生的细胞因子[239]。

有证据表明，NET形成容易引起自身免疫性疾病和血管炎性疾病，包括类风湿关节炎和SLE，以及糖尿病、动脉粥样硬化、阿尔茨海默病、COVID-19免疫性血栓形成、肌肉损伤所致肾功能障碍、脓毒症损伤甚至癌症[81,240-251]。

中性粒细胞的强效抗菌物质还包括其他促炎性成分，当刺激物为免疫复合物或胶原血管病或动脉粥样硬化斑块成分时，这些促炎性成分可参与组织损伤[252]。组织中的脱氧核糖核酸酶可以通过破坏NET的核心DNA恢复稳态平衡[253,254]。

人们最初认为中性粒细胞是离开骨髓后就不能修饰的终末期细胞，但事实并非如此。细菌产物可显著上调其抗菌功能[11]，初始渗出后，某些中性粒细胞可返回循环或迁移至淋巴结[227]。这些功能可能分别有助于促进炎症和抗原提呈。

单核细胞和巨噬细胞 — 单核细胞在骨髓中发育，进入血液循环，然后浸润组织，并在组织中分化为巨噬细胞或树突状细胞[255]。部分单核细胞捕获抗原并转递至区域淋巴结，而不变为巨噬细胞[256]。大多数单核细胞的任务是更新常驻巨噬细胞，同时分化为所在组织的特征性巨噬细胞，如肺间质和肺泡巨噬细胞、肝脏库普弗细胞、骨破骨细胞、心脏巨噬细胞[257,258]以及脑和视网膜中的小胶质细胞[259-265]。该过程在感染或肿瘤应答中尤为重要[266-269]。还有一些组织常驻巨噬细胞源自卵黄囊/胎儿肝脏胚胎祖细胞，与血液中的单核细胞无关。这些细胞以及浸润组织的单核细胞后裔能够自我更新[259-261,266,270]。动脉粥样斑块中出现的泡沫细胞主要来自于斑块内巨噬细胞增殖[271,272]。这些组织巨噬细胞似乎都可分化为促炎、杀微生物性(M1)亚型或抗炎、促愈合性(M2)亚型[266,273]。

巨噬细胞融合形成的多核巨细胞保留了吞噬能力，且具有巨噬细胞的代谢和抗菌特性[274,275]。

巨噬细胞表面密布PRR，如同中性粒细胞那样，可迅速对微生物做出反应。这两种细胞相辅相成，合作实现固有免疫[217]，但它们有一些重要的不同之处。其中，巨噬细胞的一项重要功能就是消化微生物并将微生物抗原呈递给淋巴细胞，以发起针对微生物的适应性免疫应答。此外，巨噬细胞分泌超过100种介导宿主防御和炎症的蛋白，包括强效细胞因子。它们对维持全身铁稳态也有重要作用，为红细胞生成提供铁，或隔离铁以防止发生铁依赖性细菌生长[276]。

但炎症是典型的“双刃剑”，巨噬细胞正是如此。中枢神经系统小胶质细胞展示了这一特性。它们的演化目的是调节神经元发育[277,278]以及防止大脑遭受微生物侵袭，但主要由小胶质细胞激发的免疫激活是神经退行性病变的常见特征，例如阿尔茨海默病和帕金森病、病毒性脑病、脑卒中、创伤性脑损伤和多发性硬化[261,279-284]。单核细胞增多症或巨噬细胞过度活化的相关疾病详见其他专题。(参见 “噬血细胞性淋巴组织细胞增生症的临床特征和诊断”和 “噬血细胞性淋巴组织细胞增生症的治疗和预后”)

嗜酸性粒细胞 — 嗜酸性粒细胞被刺激后，释放黏附有嗜酸性颗粒的胞外捕获网并分泌胞内成分[285,286]，而且嗜酸性粒细胞限制寄生虫感染的作用众所周知。也是公认的多功能细胞，具有抗菌和抗病毒活性[287]。嗜酸性粒细胞存在于循环中，但主要位于胃肠道黏膜固有层。这些细胞在胃肠环境下生长，并在IL-5、IL-13或来源于免疫细胞的细胞因子刺激下在全身循环。在胃肠道分布的一个弊端是嗜酸性粒细胞可以介导嗜酸性胃肠病(eosinophilic gastrointestinal disease, EGID)[嗜酸性食管炎(最常见)、胃炎、肠炎和结肠炎]和炎性肠病[287-292]。此外，嗜酸性粒细胞和血小板可相互作用促进动脉粥样硬化斑块形成和血栓形成[286]。

嗜堿性粒细胞 — 嗜堿性粒细胞是来源于髓系的白细胞，仅存在于血液中。这些细胞表达IgE受体，因此在激发后通过释放组胺、抗菌肽Cathelicidin等介质参与过敏反应和抵抗蠕虫感染。这些介质包括IL-4和IL-13，它们可以促进辅助性T淋巴细胞2型应答(T helper type 2, Th2)，进而促进过敏和抗蠕虫反应，以及促进B细胞产生抗体[293]。

肥大细胞 — 肥大细胞大量存在于外周组织间质中。这种细胞表达TLR1、2、4和6，补体“过敏毒素”C5a受体和MBL受体。经PRR活化后，肥大细胞释放TNF-α和IL-8是其特有的特性。肥大细胞也表达经典炎症介质(组胺、肝素、白三烯、血小板活化因子)、蛋白酶(如类胰蛋白酶、糜蛋白酶)和抗菌肽(抗菌肽Cathelicidin和防御素)[294-298]。肥大细胞具有免疫调节作用及抗菌和抗原虫功能；它们还可促进骨代谢[297-301]。(参见 “肥大细胞：发育、鉴定和生理学作用”和 “肥大细胞：表面受体和信号转导”和 “肥大细胞介质”)

NK细胞 — NK细胞是功能独特的固有免疫细胞。这类细胞属于淋巴细胞，但不表达特异性抗原暴露后形成的抗原特异性受体，如T细胞受体或B细胞表面的免疫球蛋白。不过NK细胞可以根据既往接触过的特定抗原改变行为，如病毒感染，相关机制不同于T细胞和B细胞[302-308]。

●NK细胞表达多种活化和抑制性受体，包括TLR2、3、4、5、7和8，以直接识别对应的TLR配体并产生反应[304,309,310]。受体活化是NK细胞发挥“杀伤”作用的关键，它们通过识别受损或“应激”宿主细胞以进行清除，从而对病毒感染(尤其是疱疹病毒)和恶性肿瘤作出应答。NK细胞中的颗粒含有穿孔素和颗粒酶，这些颗粒活化后会释放到靶细胞与效应NK细胞间的界面，从而破坏靶细胞膜并诱导细胞凋亡[311]。NK细胞可通过受体识别所有正常健康细胞上表达的MHC Ⅰ类分子，从而区分并避开健康的宿主细胞[312]。结合这些受体能抑制NK细胞介导的溶解及细胞因子释放，细胞表面MHC Ⅰ类分子缺陷或缺乏会使细胞成为被攻击对象。由于病毒感染细胞和恶性肿瘤细胞通常出现MHC Ⅰ类分子表达下调，所以这些细胞变得易于被NK细胞攻击[304,313]。NK细胞的抑制性受体与活化受体保持着平衡状态，后者能够识别因胞内DNA损伤而在细胞表面表达的 “应激”配体[304]。

●NK细胞在病毒免疫中[314]发挥核心作用，缺乏NK细胞的青少年发生了严重的疱疹病毒感染就证明了这一点[315]。在肥胖儿童中，NK细胞的数量减少、代谢加强且有功能缺陷，这可能与该人群的癌症发生率升高有关[316]。年龄增长带来的免疫衰老通常会使NK细胞数量和功能下降。试验表明，锻炼可增加该人群的NK细胞数量和细胞溶解能力[317]。(参见 “自然杀伤细胞缺陷综合征的临床表现与诊断”，关于‘NK细胞的生物学’一节)

●COVID-19已经确定3种危险因素：男性、高龄、存在基础疾病。然而，其他人群对重症COVID-19的易感性有很大差异。分泌1型IFN(主要为IFN-α和IFN-β)对于NK细胞发挥抗病毒作用十分重要。COVID-19的严重程度不同，至少部分原因是遗传变异或自身抗体导致1型IFN分泌不足[318-321]。(参见 “Toll样受体在疾病和治疗中的作用”，关于‘重症COVID-19’一节)

上皮细胞 — 上皮细胞发挥着组织哨兵的功能。和巨噬细胞类似，这些上皮细胞存在于有大量抗原暴露的组织部位，表达PRR以识别PAMP，其反应速度甚至快于中性粒细胞和单核细胞。上皮细胞可构成一道连续的物理屏障，同时具有清除机制(如黏液纤毛清除系统和被覆抗菌肽的表面)以保护宿主免受外部环境影响。人类气道上皮细胞表达多种TLR，当受到PAMP刺激时会产生包括IL-8在内的促炎细胞因子[322]和抗菌肽[323]。人类皮肤的角质形成细胞会表达一种甘露糖结合受体，该受体能介导杀灭假丝酵母菌[324]，这些细胞也释放多种抗菌肽[325]。潘氏细胞为肠隐窝底部的特化上皮细胞，可在肠道感染期间分泌溶菌酶和其他抗菌肽[326]。在胃肠道中，TLR介导的上皮细胞对共生细菌PAMP应答有利于上皮细胞完整性和损伤复原能力[327]。羊膜上皮细胞通过TLR信号传导释放细胞因子，能够促使发生早产[328]。

簇细胞 — 上呼吸道的苦味受体能防御毒性复合物，包括腐败食物中的细菌产物。它们还能在细菌产物的刺激下积极释放大量抗菌肽，从而防止感染[329]。簇细胞是小肠、肺、鼻腔、胰腺、胆囊、胸腺以及尿道衬里中的特化上皮细胞。其在大多数部位都会表达味觉感受器。这些细胞是人体入侵路径的固有哨兵，可感知病原体和过敏原，协调抗菌反应，抵御寄生虫的作用尤其重要[330,331]。

血小板 — 除了众所周知血的止血作用外，血小板也对宿主防御、伤口修复以及炎症过程的消退有重要作用[332-340]。血小板可表达PRR、生成细胞因子、募集白细胞至感染或组织损伤部位，并通过P-选择素与白细胞和内皮细胞相互作用来介导促炎事件[332,341]，包括杀灭疟原虫和葡萄球菌[334,335,342]。但与其他参与炎症过程的成分相似，血小板介导炎症的作用也在病理过程中发挥作用，如动脉粥样硬化和脓毒症综合征[336,337,343,344]。

产生血小板的巨核细胞可分泌IFN-α和IFN-β，并发挥固有抗病毒免疫功能[345,346]。

固有淋巴细胞 — ILC(1-3型)是一种多样化的淋巴细胞组，存在于多种组织中，尤其是皮肤以及肺和胃肠道的黏膜屏障。ILC源自共同淋巴样祖细胞，但受刺激时不会表达抗原受体，也不会出现克隆样扩增[347-352]。而是在感染或损伤组织的信号刺激下迅速释放一系列细胞因子(包括IFN-γ、IL-5和IL-17)，从而对ILC刺激的来源产生免疫应答[353]。一些ILC可能有溶细胞作用，可直接杀死肿瘤细胞[354,355]。这些细胞限制T细胞对肠道共生菌的适应性免疫应答[356]，通过持续表达IL-5调节嗜酸性粒细胞稳态[357]，并促进小肠上皮细胞表面发生糖基化以维持肠道微生物群存活并阻止发生菌群侵蚀[358]。ILC至少可在小鼠中防止艰难梭菌感染[359]。ILC3功能的基因缺陷可能参与了克罗恩病的发病机制[349,360]。

树突状细胞 — 树突状细胞是主要的抗原呈递细胞，在发育初始处于非定向性、固有状态，但在适应性免疫中起到至关重要的作用，同时也是联结固有免疫和适应性免疫系统的关键环节[ 263,361-365 ]。树突状细胞伸出分支(树突)并具有胞吞功能，但在位置、表面标志物、抗原呈递活性方面具有异质性[ 263 ]。树突状细胞成熟后可产生抗原特异性，由此成为适应性免疫系统的关键一员。树突状细胞捕获、处理并提呈抗原至非定向T细胞，以诱导适应性免疫或对自身抗原产生耐受。树突状细胞和其他抗原呈递细胞的功能详见其他专题。(参见 “抗原提呈细胞” )

内毒素和其他PAMP增强抗原适应性免疫应答的机制包括：强力诱导作为抗原提呈细胞的树突状细胞和巨噬细胞合成IL-12和1型IFN-α和IFN-β[ 366,367 ]。这些介质是树突状细胞发育和Th1免疫应答的关键调控因子，后两者都对宿主防御至关重要。

在迁移至淋巴器官和树突状细胞网络的外周区域后，树突状细胞可以内化微生物成分(LPS和其他结合至PRR的PAMP)、损伤组织释放的分子(DAMP、“危险信号”或“警报素”)、部分肿瘤或自身抗原[ 368,369 ]。在上调细胞因子受体、Ⅱ类MHC及共刺激分子CD80、CD86的协同下，这一“固有”过程诱导树突状细胞成熟。不同亚型的树突状细胞表达不同的PRR，但都具有多种TLR[ 370 ]。成熟的树突状细胞可向非定向T淋巴细胞提呈抗原以及诱导扩增。这些效应T细胞以正反馈的形式主动分泌IFN-γ，进一步激发树突状细胞在刺激下应答产生更大量的IL-12[ 371,372 ]。IFN-γ同时活化巨噬细胞至更有效的杀菌状态。IFN-γ/IL-12机制缺陷导致免疫功能缺陷的内容详见其他专题。(参见 “Mendelian susceptibility to mycobacterial diseases: Specific defects” )

脂肪细胞 — 瘦体组织中的脂肪细胞属于动态内分泌器官，通过分泌脂肪因子来调节营养素的摄取、利用和储存[ 373 ]。迁移并定植在瘦体组织的白细胞参与了该调控过程[ 374,375 ]。肥胖内脏组织中的脂肪细胞体积增大，与其关联的免疫细胞释放促炎症介质，包括TNF-α、IFN-γ和IL-1，这些因子可抑制 胰岛素 作用并促进代谢综合征、2型糖尿病和心血管疾病发病[ 374-378 ]。但是脂肪细胞也参与了宿主防御。在一个小鼠模型中，皮肤金黄色葡萄球菌感染导致皮肤脂肪层显著增厚，这一改变至少在一定程度上是由个体脂肪细胞肥大导致[ 379-381 ]。这些细胞可以产生抗菌肽Cathelicidin杀死葡萄球菌[ 379 ]。

固有免疫系统稳态尽管人类的生存环境每天都充满侵袭性微生物，但我们通常意识不到机体始终上演防止有害感染的战争。免疫系统正常的个体相对较少表现出感染引发的炎症征象，即使出现，也会随着战斗的终止迅速消退。宿主这种有效防御是高效却不被感知的免疫保护作用，体现出前线防御的静默有效性(如抗菌肽、补体和吞噬细胞)，同时体现了固有免疫系统内活化稳态过程对炎症反应的调控及限制效果。总而言之，微生物诱发的固有免疫系统活化与并行诱导下调机制紧密联系，恢复免疫稳态。例如：

●巨噬细胞在宿主防御中十分关键，同时对维持免疫稳态具有核心作用。例如，肺泡巨噬细胞PRR识别PAMP后激发抗微生物活性，但随着感染清除，这些细胞又主动抑制树突状细胞成熟、抗原呈递和适应性免疫功能[382-384]。巨噬细胞活化不仅诱发促炎抗菌反应，同时释放抗炎介质、IL-10、TGF-β和前列腺素E2(rostaglandin E2, PGE2)，这些因子下调巨噬细胞和树突状细胞功能。

●中性粒细胞似乎有几种亚型[385]。其中一种亚型促进血管生成[386,387]，另一种亚型则抑制T细胞应答[388]。

●嗜酸性粒细胞参与组织重构和修复[389]、诱导树突状细胞活化和适应性免疫、维持表达IgA的浆细胞，以及其他调节功能[390]。

●在炎症早期，内皮细胞和中性粒细胞会释放特异性促炎症消退介质(消退素、保护素和巨噬素)，从而促进细菌和凋亡/坏死细胞的清除、减少巨噬细胞释放的促炎症细胞因子、加速消退急性炎症以及抑制肿瘤生长[391,392]。ω-3脂肪酸二十碳五烯酸(eicosapentaenoic acid, EPA)和二十二碳六烯酸(docosahexaenoic acid, DHA)是借由环氧合酶2(cyclooxygenase 2, COX-2)合成上述介质的底物[393-398]。COX-2抑制剂(如塞来昔布)可抑制消退素释放，这可能在一定程度上解释了为什么此类药物会对急性感染性炎症患者产生有害作用，以及会在长期应用中对心血管疾病产生不利影响。而阿托伐他汀促进消退素合成，这可能是他汀类药物的一个抗炎机制[393,399,400]。鱼油中的EPA和DHA取代膜上的花生四烯酸，后者是支气管收缩性白三烯的来源。晚期妊娠补充鱼油后分娩的后代在5年期间持续性哮鸣或哮喘的发生率是补充橄榄油对照组的1/3[401-404]。

胞葬作用 — 胞葬作用(Efferocytosis，源自拉丁文“effere”，指“带进坟墓”或“埋葬”)是固有免疫系统稳态的一个代表性例子。其指的是巨噬细胞和树突状细胞对凋亡(死亡但维持相对完整形态)细胞的摄取和处理[405-407]。即便不发生急性感染，成人正常情况下每天有超过1000亿个中性粒细胞从骨髓、循环释放，进入组织，而后死亡[408]。所有组织中的细胞都会衰老并死亡，尤其是机体老化时[409,410]。如果没有该固有抗炎机制识别并摄取凋亡细胞，那么凋亡的细胞和自溶的坏死中性粒细胞就会向周围释放细胞毒性促炎性成分(DAMP)。如果不经过胞葬处理，这种濒死细胞(尤其是中性粒细胞)的持续更新过程会导致强烈的炎症。吞噬清除凋亡细胞可阻止这些坏死细胞释放有毒成分，从而降低患自身免疫病的风险。此外，这一过程使巨噬细胞和上皮细胞从释放促炎症介质转变为释放抗炎介质，进而使这一过程转向(炎症)消退[396,411-415]。故而胞葬作用是炎症成功消退的核心[406,413,414,416,417]。胞葬作用的效率会随年龄增长而降低，从而导致炎症持续存在及抗感染能力下降[409,410]。虽然巨噬细胞在介导胞葬作用中受到的关注最多，但其他类型细胞也能执行相同功能，包括上皮和内皮细胞、成纤维细胞和基质细胞。

巨噬细胞通过分子模式识别凋亡细胞，与固有免疫细胞识别微生物的机制类似。存活细胞的质膜能主动维持磷脂的非对称性分布，保持磷脂酰丝氨酸在双层膜的内侧。凋亡会破坏这种非对称性，并使磷脂酰丝氨酸暴露在细胞外层，导致其被具有磷脂酰丝氨酸受体的巨噬细胞识别[418-420]。识别凋亡细胞后，巨噬细胞释放抗炎的IL-10、PGE2和TGF-β，完成维持免疫稳态的任务。另一方面，单核/巨噬细胞自身的凋亡受到分化因子和炎症刺激复杂网络的调控，这些因素决定了它们的寿命，也就决定其在宿主防御平衡中的参与[421]。

某些细菌依靠释放细胞毒素，诱导吞噬细胞坏死和一过性压制胞葬作用而致病[422]。HMGB1是一种DNA结合核蛋白，在细胞破裂后释放，具有抑制胞吞摄取凋亡细胞的能力，因此是一种强效炎症介质[423]。

清除坏死细胞和细胞碎片需要用到一些相同的“找我”和“吃我”信号，以及对清除凋亡细胞十分重要的吞噬细胞受体；但该过程在其他重要方面有所不同，包括采用的信号和受体[424]。补体成分C1q和胶原凝集素、MBL和表面活性物质蛋白(SP-A和SP-D)能够结合凋亡细胞和坏死细胞，并介导对这些细胞的清除[424,425]。C1q基因缺陷者通常会出现自身免疫病，可能至少部分原因为针对凋亡细胞的胞吞清除存在缺陷[424,426,427]。(参见 “补体系统的遗传性疾病”，关于‘C1缺乏’一节)

免疫稳态缺陷 — CGD患者不仅会发生严重细菌和真菌感染，而且还有多种炎症疾病，如无菌性炎症和炎症性肠病[428,429]。这种看似矛盾的问题与NADPH氧化酶的双重功能有关，该酶在这类患者的中性粒细胞和巨噬细胞中存在缺陷。NADPH氧化酶依赖的胞吞相关抗菌性氧代谢物，如过氧化氢生成缺陷导致感染。过度炎症反应则是由于NADPH氧化酶调控炎症的作用发生缺陷，研究显示，来自鼠和人类CGD的吞噬细胞在吞噬过程中不能激活Nrf2，后者是关键的氧化还原敏感性抗炎调控因子[430]。同时，CGD的巨噬细胞不能正常摄入凋亡的中性粒细胞[431]。巨噬细胞关键活化因子IFN-γ可逆转该异常，IFN-γ可用于治疗CGD[432]。(参见 “慢性肉芽肿病的治疗和预后”)

固有免疫和适应性免疫的相互作用固有免疫的概念刚出现时，重点在于进化早期出现的某些免疫机制，以及它们是如何在没有预先接触微生物或没有T或B淋巴细胞辅助的情况下发挥作用。但随着该领域的发展，适应性免疫系统细胞上也发现了PRR，证明固有和适应性免疫系统在很多方面存在相互作用并能增强彼此的功能[433-436]。

固有免疫引导适应性免疫 — 适应性免疫系统可能具有无穷的抗原受体，但固有免疫机制有助于引导适应性免疫针对病原体而非无害的环境抗原或自身抗原发挥作用。例如：

模式识别受体的作用 — PAMP与PRR的相互作用是固有免疫系统发挥功能的核心，但同时也通过引导微生物抗原完成细胞处理，从而向T或B淋巴细胞呈递来控制适应性免疫应答的激活[191,192,433-439]。

●内毒素(也称脂多糖，即LPS)作为一种构成大多数革兰阴性菌外膜的PAMP，是诱导抗原特异T细胞记忆的强效佐剂[434,435,437]。具体而言，仅接种蛋白抗原会使B和T淋巴细胞短期增殖。但与内毒素共同诱导时产生显著不同的应答，该过程更加准确地反映出人体应对多数自然界微生物抗原的方式，在疫苗中加入佐剂会使效应T细胞产生长期应答、持续性抗体应答以及免疫记忆[438,439]。百日咳疫苗免疫效果证实，非细胞疫苗的免疫效果持续时间比含有大量内毒素的全细胞疫苗要短。至少对于部分抗原，固有和适应性免疫系统的协同作用带来最佳免疫保护效应。

●固有免疫的PRR，尤其是TLR2和TLR4，也能识别宿主细胞在感染或组织损伤时释放的DAMP或“警报素”，还可加快其清除(参见上文‘损伤相关分子模式’)。一旦释放到细胞外，警报素会激活固有免疫细胞释放促炎症细胞因子，从而导致休克、器官衰竭和脓毒症综合征[81,82,369,440,441]。一种代偿性抗炎症反应综合征(compensatory anti-inflammatory response syndrome, CARS)会伴随促炎症反应出现，弱化宿主固有免疫系统的防御能力，增加了这些临床危重症的治疗难度[442,443]。代偿反应较严重时会发生免疫麻痹，使固有免疫和适应性免疫都受到影响[444]。然而，警报素可通过刺激树突状细胞增强适应性免疫应答，从而联结固有免疫与适应性免疫应答。

固有免疫细胞的作用 — 嗜中性粒细胞、巨噬细胞、自然杀伤细胞和其他固有免疫系统的细胞，其PRR具有识别微生物抗原并激活直接抗微生物反应的特点。但在直接清除侵袭微生物时，这些细胞还可通过多种途径促进抗原特异性适应性免疫。(参见上文‘固有免疫系统细胞’)

●树突状细胞通过PRR摄入外来抗原，继而处理并呈递给T和B淋巴细胞，凭借这一能力发挥直接联结固有和适应性免疫的作用。(参见上文‘树突状细胞’)

●固有免疫NK细胞、巨噬细胞和树突状细胞有助于直接控制病毒复制和诱导病毒特异性适应性免疫应答(抗体和细胞毒性T细胞)。例如，流感病毒引起单核细胞迅速向树突状细胞分化，产生IFN-α和IFN-β，继而促进固有抗病毒反应[445]。

●中性粒细胞可与树突状细胞和NK细胞构成网络，上调NK细胞释放的IFN-γ[ 446 ]，后者可激活巨噬细胞，从而增强T细胞依赖性细胞介导的免疫。虽然有研究提示部分中性粒细胞能够抑制T细胞应答[ 388 ]，NET能预激活T细胞，从而使它们能更有效地处理抗原[ 447 ]。

抗菌蛋白和抗菌肽的作用

抗菌蛋白和抗菌肽保护皮肤和黏膜表面，参与杀伤被胞吞的微生物(参见上文 ‘抗菌肽’ )。除了发挥这第一道快速反应功能外，这些分子通过几条途径支持适应性免疫系统对危及宿主的微生物产生应答[ 448-452 ]：

●抗菌肽对适应性免疫细胞、中性粒细胞和单核细胞都可发挥趋化因子的作用。抗菌肽招募树突状细胞诱导其成熟。人α-防御素募集未成熟树突状细胞和外周血CD4、CD8T细胞，进而增强抗原特异性适应性免疫应答[ 448 ]。

●人β防御素-2能促进循环中的T细胞释放IFN-γ[ 449 ]。

●体外研究显示人LL-37能增强树突状细胞的内吞能力、调控吞噬受体功能、上调共刺激分子水平，并促进分泌Th1诱导细胞因子，以及加强Th1应答[ 450 ]。

●β防御素和LL-37为肥大细胞的趋化因子，可诱导其脱粒[ 451,452 ]。肥大细胞颗粒中的介质可通过改变树突状细胞的功能来影响适应性免疫[ 453 ]。(参见 “肥大细胞：发育、鉴定和生理学作用”，关于‘固有免疫’一节 )

适应性免疫增强固有免疫

●适应性免疫也可通过增强固有免疫来提高宿主防御能力。树突状细胞通过细胞因子(如Ⅰ型IFN、IL-12、IL-18)和细胞-细胞表面相互作用，募集、相互作用和活化NK细胞[ 304,454,455 ]。

●补体片段对荚膜细菌的调理促进诸如中性粒细胞和单核吞噬细胞这类具有补体受体的细胞对细菌的胞吞。然而，即便在固有免疫补体系统完全活化的情况下，如果没有抗体，也无法有效清除肺炎球菌等厚荚膜细菌，低丙种球蛋白血症患者的临床病程就是例证。(参见 “补体途径”，关于‘补体的生物功能’一节 )

●巨噬细胞能在初次接触时即摄入分枝杆菌，但除非被IFN-γ激活，否则无法有效杀灭这些细菌，IFN-γ是T细胞接触分枝杆菌抗原后程序性释放的细胞因子。

固有免疫与其他生理系统的整合对抗感染得以存活是推动进化的重要驱动力。随着人类器官特异性和整体系统的生理学进化，很多系统也整合固有免疫成分以抵御感染。示例见下文：

与神经系统功能整合 — 长久以来，不论是临床医生还是普通公众都意识到躯体和精神健康存在关联，这一概念通常称为“身心连接”。研究发现，情绪健康和积极的情绪有助于心血管健康和促进感染康复，还能在鼻腔受控接种鼻病毒或流感病毒后抵抗感冒和呼吸道感染[456,457]。

●人们过去一直认为中枢神经系统(central nervous system, CNS)和免疫系统相互独立，最近才发现事实并非如此。现已明确，这两个系统间存在高度有组织的交流，以便在健康和疾病中保持稳态[458,459]。CNS通过激素和神经通路(交感神经、副交感神经和肠道)与免疫系统交流。免疫系统通过细胞因子影响CNS，而细胞因子来自外周中激活的免疫细胞以及脊髓和脑部激活的小胶质细胞和星形胶质细胞[460,461]。神经-免疫交叉对话在变应性疾病和哮喘的病理生理学中有关键作用[462]。

●刺激小鼠大脑奖赏系统造成固有免疫细胞受体上调，包括TLR4，增加巨噬细胞对大肠杆菌的吞噬作用和杀伤作用，并加强适应性免疫应答[463,464]。奖赏系统的功能至少部分由交感神经系统介导，该系统由脑延展至脾脏和其他淋巴器官。感知奖励引起的反应可能也是安慰剂效应的机制之一。

●中枢神经系统的传出迷走通路与脾脏和肝脏免疫细胞上的乙酰胆堿受体相连，从而抑制细胞因子释放和炎症[465-467]。该现象与其他神经炎症反射的例子共同体现了神经信号对调控免疫应答具有的核心及关键作用[467]。实际上，炎症的四种典型征象(红、肿、热、痛)都主要是由神经元激活引起。

●补体系统和脑部的巨噬细胞(小胶质细胞)在大脑的宿主防御中发挥作用，且可清除碎片以及促进创伤性脑损伤愈合[468,469]。小胶质细胞对正常脑发育也至关重要，这些细胞修剪不活跃的、非必需性突触，以保证在正常大脑成熟过程中更活跃的突触得以生长。上述修剪过程由C1q和补体系统对冗余突触进行标记所介导。随后小胶质细胞通过其补体受体吞噬被标记的突触[470]。近期数据表明，在大脑发育期间，小胶质细胞会协调成人大脑神经网络的构建和调节[277,278]。

但小胶质细胞和补体可能也在大脑疾病中发挥了关键的致病作用，包括孤独症和阿尔茨海默病[471]。人脑C1q水平会随年龄增长而显著升高，它们可能会通过补体识别机制引起神经退行性疾病和认知功能减退[472]。血清C1q水平也会随着衰老而大幅升高，表现为肌肉减少，抗阻力运动可使C1q水平恢复至基线[473]，因此正在研究抗阻力运动能否通过降低C1q水平来减少不必要的炎症。至少在小鼠中，小胶质细胞清除补体依赖性突触是正常遗忘远程记忆的基础[474,475]。一些遗传性神经分裂症患者脑部的补体成分C4A表达升高，可能是造成这类患者脑皮质变薄和突触结构数量减少等疾病特征的原因[476,477]。

●小脑和大脑皮层是分开发育的脑部区域，两者表达不同的固有免疫成分，这可能是单纯疱疹病毒倾向感染大脑皮层而西尼罗病毒更易侵袭小脑的原因[478]。

●P物质是感觉神经元分泌的一种神经递质肽。其受体分布于多种细胞和组织类型，该物质可调控免疫细胞增殖、细胞因子释放和炎症过程。P物质与抗菌肽在理化特性上相似，并具有直接抗微生物活性[479,480]。

●一篇系统评价/meta分析包括56项随机对照试验、4060例受试者，分析了8种心理社会干预对7项免疫结局的影响[481]。结果显示，心理社会干预(尤其是认知行为治疗)显著减少了促炎症标志物且增强了有益的免疫功能，这种改变在治疗结束后持续了至少6个月。

与其他系统整合

●除了发挥补体活性外，C1q还参与到广泛的生理功能中。包括突触修剪，树突状细胞发育、凋亡细胞清除、胎盘发育和细胞代谢[85,140,141]。

●自出现生命以来，新陈代谢就和免疫交织在一起。人们在20世纪90年代就证实促炎症细胞因子(尤其是巨噬细胞分泌的因子)在胰岛素抵抗、肥胖和糖尿病中发挥着致病作用。后来的研究表明，代谢状态是免疫功能的关键决定因素。目前的免疫代谢实验研究旨在寻找可能的干预措施，以解决慢性疾病(尤其是肥胖)涉及的免疫和代谢相互作用问题[482]。

●凝血因子ⅩⅢ交联纤维蛋白和细菌，继而发挥直接抗菌活性[ 483,484 ]。在另一共同进化的例子中，凝血因子Ⅹ包裹循环中普通感冒腺病毒并提呈给巨噬细胞上的TLR4，由此产生的促炎症细胞因子有助于最终清除病毒[ 485,486 ]。此外，吞噬性白细胞释放的产物(颗粒酶、细胞因子)以及DAMP可影响血栓形成的各个方面[ 487,488 ]。(参见 “Toll样受体在疾病和治疗中的作用” )

●红细胞通过结合和清除循环中的趋化因子、核酸和病原体来调节固有免疫[ 489 ]。

●固有免疫系统兼具抗菌和抗炎能力的蛋白与高密度脂蛋白(high density lipoprotein, HDL)胆固醇结合[ 490,491 ]。

●肾脏集合管的α-闰细胞对于维持酸堿平衡至关重要。同时，还通过结合尿道致病性大肠杆菌进而酸化尿液以及分泌抑菌蛋白脂质运载蛋白2起到防御上下尿路感染的作用[ 118 ]。

●肝细胞表达PRR，包括TLR2、3、4，受到病原体 刺激时，能够引发肝脏固有免疫反应和全身急性期反应。肝细胞在抗乙型肝炎病毒和丙型肝炎病毒的固有防御中发挥直接作用[ 186 ]。

●小鼠研究显示，每个心肌细胞平均接触5个心脏巨噬细胞。为了使心脏正常运转，心肌细胞会将衰竭的线粒体和肌蛋白以小袋(称为exopher)形式排出。如果exopher没有被巨噬细胞吞噬，功能异常的线粒体便会在心肌细胞中累积，并损害心室功能[ 257,258 ]。

普遍存在的宿主防御免疫及其伴随的炎症对生物存活过生育期而言必不可少，但也有可能在年龄增长中引起某些疾病，包括器官特异性疾病(如阿尔茨海默病或其他神经退行性疾病[ 267,269,271,279,282,472 ])、自身免疫性疾病(如慢性活动性肝炎)、癌症或动脉粥样硬化。深入了解这些相互作用有助于优化治疗手段。

总结

●固有免疫系统指遗传获得的、针对仅微生物特有分子成分的种系防御机制。这些机制在代际进化中得到优化，并可通过表观遗传学改变得到训练，以产生对原始病原体和其他微生物威胁的增强反应。(参见上文 ‘固有免疫、适应性免疫和受训后固有免疫’ )

●除了提供针对微生物的首道防御屏障外，固有免疫系统还激活和引导适应性免疫应答、调控炎症以及介导免疫稳态(促炎和抗炎对立过程的平衡)。(参见上文 ‘重要功能’ )

●固有免疫系统的细胞应用模式识别受体(PRR)识别微生物的病原相关分子类型(PAMP)，通过细胞因子相互联系。PRR还可识别并直接清除受损组织的成分，即损伤相关分子模式(DAMP)( 表 1 和 表 2 )。(参见上文 ‘通过模式识别感知微生物’ 和 ‘固有免疫系统细胞’ )

●固有免疫系统的活化始于受侵袭处定植细胞，即巨噬细胞、上皮细胞、肥大细胞、固有淋巴细胞(ILC)的活化。如果感染威胁加速，这些细胞开始招募循环中其他细胞，如中性粒细胞、自然杀伤(NK)细胞、树突状细胞、单核细胞、血小板至炎症组织。(参见上文 ‘固有免疫系统细胞’ )

●其中很多细胞和免疫机制不仅可识别和攻击微生物、引发炎症反应，还可清除损伤和濒死细胞及其细胞成分，进而下调炎症以维持宿主稳态。(参见上文 ‘固有免疫系统稳态’ )

●通过与适应性免疫细胞间的细胞-细胞直接联络以及释放具有活化和引导适应性免疫系统的炎症介质，固有免疫系统进一步扩大对侵袭微生物的迅速反应能力。固有免疫机制以这些方式增强和引导抗原特异T和B淋巴细胞应答以及产生免疫记忆。(参见上文 ‘固有免疫引导适应性免疫’ )

●固有免疫系统的细胞和循环因子构成了强大的首道防线，但在缺少能够影响适应性免疫系统的特异性抗体和致敏T细胞的情况下它们无法发挥理想效应。因此，适应性免疫系统起到强化固有免疫的作用。(参见上文 ‘固有免疫引导适应性免疫’ )

●随着基础生理系统的进化，一些系统包括了固有免疫系统的功能，以促进防御或提高其在生理中的基础作用。(参见上文 ‘固有免疫与其他生理系统的整合’ )