機械通氣引起的膈肌功能障礙，導致膈肌肌力的降低，膈肌萎縮、膈肌損傷， 統稱之為呼吸機所致膈肌功能障礙(ventilator-induced diaphragmatic dysfunction，VIDD) 。據報道，膈肌功能障礙的患病率是ICU-AW患病率的2倍，在進入脫機過程的ICU-AW患者中，膈肌功能障礙的患病率高達80%。VIDD增加瞭脫機時間，並與脫機結局、ICU住院死亡率以及長期臨床預後息息相關。

1、VIDD的發生機制

VIDD的病理生理學與呼吸機誘導的肺損傷（VILI）相似，其特征是彌漫性炎癥和氧化應激增加，最終導致氣體交換受損。然而，VIDD潛在的機制涉及多步驟過程，包括氧化應激、肌無力（由caspase-3、鈣蛋白酶、泛素-蛋白酶體系統（UPS）激活和自噬溶酶體途徑（ALP））引起）、結構損傷和肌纖維的重塑。

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1.1 膈肌萎縮大多數研究顯示，正壓通氣導致膈肌的失用性萎縮，其中慢肌纖維和快肌纖維直徑均顯著減少。膈肌萎縮的發生比周圍骨骼肌要早。在完全控制通氣， 加用PEEP均增加萎縮發生的速度。萎縮可以由蛋白合成的減少和(或)蛋白分解的增加所導致。骨骼肌中的主要蛋白酶包括（1）溶酶體酶，（2）鈣相關蛋白酶和（3）去泛素化酶（UPS）。溶酶體途徑對細胞溶質蛋白和細胞器（包括線粒體和過氧化物酶體）的降解具有特異性，而鈣蛋白酶與去泛素酶則負責肌絲蛋白的降解，其介導的膈肌肌球蛋白的丟失是導致膈肌萎縮無力機制的關鍵步驟,且是機械通氣失用性肌萎縮中最主要的蛋白降解途徑。

1.2 氧化應激MV誘導的膈肌氧化應激可能損害膈肌的收縮性，是導致蛋白水解途徑激活的關鍵信號事件。在ALI期間，活性氧（ROS）是膈肌的主要氧化劑；它們在MV後6h內出現在線粒體、肌膜、肌漿網、橫管和胞漿中。氧化負荷通過不同氧化劑產生途徑的相互作用使骨骼肌失活：（1）線粒體產生超氧自由基，（2）由於細胞活性鐵水平升高而產生羥基自由基，（3）一氧化氮合酶（NOS）產生NO，（4）黃嘌呤氧化酶產生ROS。ROS通過激活鈣激活的蛋白酶（如caspase-3和calpain）從肌肉纖維中分解蛋白質，並通過UPS降解肌肉蛋白質。研究顯示，膈肌收縮蛋白是氧化應激損傷的主要靶點，另一方面氧化應激促進自噬增加，通過消除過氧化物酶體和線粒體導致內源性抗氧化過氧化氫酶的選擇性降解，從而進一步增加ROS產生和自噬。

1.3 膈肌結構的損傷CMV後膈肌纖維的不同亞細胞成分的結構異常。電鏡下可見超微結構的異常有：肌原纖維的斷裂，肌漿內脂質空泡數量增加，線粒體異常縮小並含有局灶性膜的破裂。肌原纖維的結構異常對膈肌肌力的產生有不利影響，導致呼吸功能下降，引起VIDD。

1.4 肌纖維重塑

在分子水平，肌球蛋白分子的重鏈成分構成瞭肌纖維傳統分類的主要基礎， 即把肌纖維分為慢收縮纖維(Ⅰ型) 和快收縮纖維(Ⅱ型) .一旦肌球蛋白重鏈(myosinheavy-chain， MHC) 亞型改變， 肌纖維將隨之發生重塑， 表現為控制通氣後Ⅰ型、Ⅱ型膈肌纖維的橫截面均縮小，Ⅱ型纖維的縮小幅度更大，並出現Ⅱ型纖維向Ⅰ型纖維的轉變，由於Ⅰ型纖維產生的肌力比Ⅱ型纖維小，故這種轉變使膈肌最大收縮肌力降低。

1.5 藥物

在臨床上，為瞭避免機械通氣患者嚴重的人-機對抗，有時需要應用麻醉藥或肌肉松弛藥，這可以減小膈肌的肌力，但神經肌肉阻滯藥不能解釋收縮力的減低，因為在沒有應用這些藥物的研究中，也獲得瞭類似的研究結果。麻醉藥的作用也可以排除。從應用適當對照的研究中得到的結論是：收縮力的降低繼發於機械通氣本身的影響，而不是麻醉藥的作用。

2、VIDD的致病因素

研究顯示，CMV通氣模式、過高的PEEP水平、機械通氣時間過長以及相關的臨床並發癥均會影響膈肌的功能。

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2.1 機械通氣模式及參數大多數VIDD的動物研究均是在應用CMV後獲得的，在長時間的CMV支持通氣後，可觀察到膈肌肌力下降；其他參數，如呼吸頻率和潮氣量的改變必然改變膈肌縮短的速度和程度； PEEP的應用導致膈肌在功能殘氣量位時處於縮短的基線，這可引起肌小節順序排列的喪失。

2.2 感染動物研究實驗表明感染是膈肌功能障礙的原因之一，一項關於機械通氣ICU患者膈肌收縮力的研究表明，感染和呼吸機介導的膈肌無力的結合可能導致足夠的膈肌異常，從而對患者的預後產生不利影響，包括更高的死亡率和更長的脫機時間。膈肌肌原纖維內氧化應激升高和線粒體失調（線粒體生物合成抑制和線粒體通透性增加），表明膿毒癥可能是VIDD的輔助因素。

2.3 營養營養不良使膈肌的功能與結構發生改變, 影響膈肌收縮舒張功能, 導致膈肌疲勞或衰竭。黃克武等[5]研究結果顯示,與對照組比較,營養不良組大鼠膈肌質量下降,與體積下降呈正相關;且膈肌收縮耐力下降,Ⅰ型與Ⅱ型膈肌纖維橫截面積均降低,提示能量攝入不足時,機體蛋白質分解,膈肌萎縮。

3、VIDD的診斷至今尚沒有VIDD的臨床診斷標準和規范化的檢查方法。如果危重病患者在控制通氣一段間， 呼吸衰竭的病因已經去除，病情穩定以後，仍存在撤機困難或撤機失敗，應想到VIDD的可能。如果患者在較長的控制通氣以後，改用輔助或支持通氣模式時也很少出現自主呼吸觸發或人-機對抗，吸痰時咳嗽反射無力，斷離呼吸機後呼吸淺快，出現明顯的胸腹矛盾運動等均提示VIDD的診斷。較特殊的輔助檢查有：①膈肌超聲：厚度、移動度以及厚度增厚率； ②超強磁刺激誘導下的Pdi均值較正常人降低50%； ③膈肌肌電圖(EMG di) ， 膈肌疲勞時EMG頻譜分析顯示：低頻成分(L) 增加， 高頻成分(H) 降低， H/L比基礎值下降20%。這些結果均可作為VIDD診斷的依據。

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3.1 膈肌超聲超聲檢查越來越多地用於ICU的診斷和治療目的。床邊膈肌超聲檢查已被證明是安全和容易進行的，同時允許形態學評估（如檢測萎縮）和肌肉功能評估，觀察者之間的一致性很高。第一個參數是膈肌移動度，通常用3–5兆赫探頭在B或M模式下測量。健康受試者在安靜自主呼吸期間的平均吸氣膈肌偏移為1.34±0.18 cm，心臟手術患者的膈肌偏移>2.5 cm被建議作為排除嚴重膈肌功能障礙的臨界值；第二個參數，膈肌增厚率，用≥10MHz的探頭在B或M模式下測量膈肌與胸腔並置區的肌肉增厚。增厚分數定義為[（吸氣末厚度−呼氣末厚度）/呼氣末厚度]。健康、自主呼吸受試者放松時並置區橫膈膜的平均正常厚度為1.7±0.2 mm，當呼吸保持在總肺容量時，膈肌厚度增加到4.5±0.9 mm。膈肌厚度可被視為膈肌收縮力的直接指標，並可檢測是否存在萎縮，盡管膈肌厚度也可能受肺容量的影響。

3.2 膈肌肌電圖(EMGdi)

是經電極感知膈肌電活動，放大、濾過及數字化處理後得到不同頻波，根據其分佈規律來發現膈肌異常。電極按部位可分為：體表、經皮穿刺置入肌肉內及食管電極。EMGdi檢測常結合電刺激或磁波刺激。刺激膈神經誘發復合肌肉動作電位(compound muscle action potential，CMAP)是評價膈肌功能障礙的客觀指標。可分析CMAP的潛伏期、幅值、峰值等。並可計算膈神經傳導時間(phrenic nerve conduction time，PNCT)

3.3 跨膈壓(Pdi)

Pdi是指腹內壓(abdominal pressure，Pab)與胸內壓(pleural pressure，Ppl)的差值。臨床上常用胃一食管導管檢測胃內壓(gastric pressure，Pga)來代表Pab，檢測食管壓(esophageal pressure，Peso)來代表Ppl，因此Pdi=Pga—Peso。Pdi是直接反映膈肌力量可靠的指標。

4、VIDD的防治方法一些臨床研究表明，在機械通氣過程中保持自主呼吸可以減輕呼吸機引起的膈肌功能障礙。3對40名插管的危重成人受試者的膈肌萎縮率最近進行瞭評估，從機械通氣第一天到轉到普通病房，每天用超聲測量膈肌厚度。發現在控制機械通氣時，厚度每天減少7.5%。即使在壓力控制通氣或間歇自主呼吸時，也會引起膈肌氧化應激增加有關。此外，機械通氣對膈肌功能的影響也會因治療這些患者常用的類固醇和神經肌肉阻滯劑等藥物而加重。以此，對於呼吸機引起的膈肌功能障礙，有必要采取替代治療策略，其中包括抗氧化劑和肌力藥物(如茶堿)或膈神經刺激。

4.1 調整通氣策略

為避免VIDD， 已提倡在機械通氣時盡可能多地應用部分通氣支持模式，保持而不是抑制自主呼吸。即使在建立機械通氣的初始階段，為瞭讓疲勞的呼吸肌得到休息而需要應用控制通氣，控制通氣的時間也不能過長，尤其是在老年患者。對動物的研究提示， 老年和機械通氣的作用是相加的，老齡動物在接受CMV後，膈肌的等長收縮張力與年輕的對照組比較，降低更明顯；對於某些經歷撤機失敗的患者，往往認為呼吸肌疲勞是撤機失敗的原因，傳統的做法是恢復CMV，而如今， 更多的做法是用無創正壓通氣來替代；對一些不得不應用CMV的患者，應定時給予相關的膈肌刺激保持膈肌的活動。

4.2 相關藥物抗氧化劑除瞭減少氧化應激外，還可能調節蛋白水解相關基因的表達；例如，給動物服用高劑量維生素E可減少幾種蛋白酶的表達，如半胱氨酸蛋白酶-3和鈣蛋白酶。越來越多的證據表明，使用抗氧化劑，如N-乙酰半胱氨酸和水溶性維生素E可減輕控制模式下或延長MV時對呼吸肌功能的不利影響。用靶向抗氧化劑的線粒體SS-31選擇性作用於線粒體內膜，通過對抗氧化應激和蛋白酶活化防治大鼠膈肌延長MV時引起的肌肉萎縮。茶堿被廣泛用作哮喘或慢性阻塞性肺病控制不佳患者的補充治療，其除瞭具有支氣管擴張和抗炎作用外，茶堿還可以刺激呼吸神經網絡，增加呼吸肌的活性，包括肋間肌和腹橫肌以及膈肌。

4.3 被動膈肌刺激2011年，在一項可行性研究中，首次對自然呼吸下的健康受試者作為無創呼吸進行瞭重復性腦電磁刺激膈神經的方法的研究。發現65%最大磁耐受強度與15HZ刺激頻率相結合是可刺激到橫膈膜和患者耐受性之間的最佳組合；近些年來，膈神經電刺激的方法也廣泛的應用膈肌功能障礙的患者中，也有研究表明，每天累積30分鐘的電刺激可引起膈肌的Ⅱ型纖維向具有Ⅰ型纖維轉變,還可增加膈肌的血供與抗疲勞能力。

4.4 主動呼吸肌訓練對於已去除鎮靜神志清醒的患者，積極的呼吸肌鍛煉， 增強呼吸肌的強度和耐力是防治VIDD的最有效方法。臨床上常用的呼吸鍛煉和康復措施，如鼓唇吹氣、反復喘息訓練以及阻力負荷等均可根據患者的情況選擇應用，鍛煉應因人而異，循序漸進，應避免過度鍛煉引起的呼吸肌疲勞。

小結呼吸機引起的膈肌功能障礙被認為是導致ICU患者脫機困難的主要原因之一，它顯著影響機械通氣的持續時間、斷奶失敗和死亡率。超聲檢查的日益普及為膈肌功能的評估提供瞭一種簡單有效的方法，有助於設計適當的治療方案。越來越多的證據表明，茶堿能增強膈肌疲勞和肺過度膨脹患者的膈肌收縮力，血流動力學穩定後早期的膈肌刺激可減少VIDD的發生。開展對VIDD的相關問題開展研究為呼吸VIDD相關的脫機困難患者選擇合適的治療方案。

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