Mannich 反应是比较常见的一个人名反应，其反应机理并不复杂，用途也很广泛。来看一张图，一个天然产物的全合成路线简图。

图一

兰州大学的一个合成小组提出关键在于合成左侧中间体。我们来分析一下这个中间体的结构。让我们把注意力集中在红色的氧，和蓝色的氮上，你能数出它们之间隔了几个碳原子码？

图二

让我们给原子编号，同时删除无关的支链，让问题变得清晰，简单。虽然只见树木不见森林，大多时候表示贬义，但在今天这个例子里，我们最好先把注意力只放在这个关键的粉红色的环上。

图三

下面我们删除所有的其他支链，并编号，以回答我们上面的问题，即氧和氮到底隔了几个碳原子。下图非常清楚的展示了氧和氮之间隔了三个也就是编号为1，2，3的碳原子。那么这与曼尼希反应有什么关系呢。

图四

O-N 位于1，5位置，或者如上图0，4位置，即二者相隔三个碳原子时，我们就会称这种结构为曼尼希合成单元，在逆合成分析中，当我们注意到这种结构，即使它隐藏在复杂的多环体系中，有机人员会优先考虑曼尼希，因为这是个反应条件温和，便于实际操作。

所谓的曼尼希反应，是个三组分反应，让我们逐步“降解”上面的图，来说明曼尼希的反应机理。如下，如果我们从2，3处断键，我们可以想象是一个带负电（红色）的2号碳进攻了带正点的3号碳，那么为什么不是反过来呢？ 这是因为2号碳上的负电可以通过共振式移动到0号O原子上，比较稳定，如果我们把负电放在3号，由于临近的4号本身就有一对孤对电子，会与3位的负电排斥而无法存在。同样的道理，右侧的正电荷最终将会也通过“共振”转移到氮原子上，而不是停留在3号碳，虽然N的电负性较碳原子更大，但它旁边现在是碳正离子而不是碳原子，碳正离子的电负性是“无穷大”，氮上的孤对电子将流向3号，自己变为正电荷。

图五

上图绿色的电子流箭头：起点2号碳，终点，3号碳。在反应机理的书写中，起始点是要非常精准的，这个绿色的电子流是我们为了便于理解而画的，实际上，它是下图真实反应中电子流的一部分而已。希望我的图足够明白，注意在下图的机理电子流画法中，你不可以再把绿色箭头的起点画在2号碳上，而是应该画在1，2之间的双键上，即pie 电子是电子流的起点，这一点至关重要，终点则保持不变，仍为3号碳原子。第一个红色箭头的终点和第三个箭头的起点，也应遵循同样的画法。

图六

上面的图起始已经告诉我们，曼尼希反应的机理就是

烯醇作为亲核基团，进攻，亚胺离子（iminium ion ）， 也就是0-1-2, 这个三组分进攻了，3-4这二组分。

3-4 这个二组分又可被拆分成3和4，3孤零零的就是一个碳原子了，它一般就是由甲醛水溶液提供，而4就是一级胺。

案情分析完毕，现在来还原现场，到底什么是曼尼希Mannich 反应，如下图。

图七

现在我们再次，从正向叙述一遍，首先，一级胺（在本例中必须是一级胺，但是其他情况未必，为什么？）和甲醛发生脱水缩合，形成上图中间的亚胺负离子。

另一条线索是，可烯醇化的酮（如果羰基的阿尔法位置没有至少一个H，它是无法形成我们所需的烯醇的）异构化形成烯醇，上面提到的亚胺正离子，是非常强的亲电基团，而烯醇正好又有多余的负电（我们这里假设反应实在酸催化下发生，虽然酸堿条件下都可发生），是很好的亲核基团，于是，烯醇按照图六电子流开始反应。生成相隔了3 个碳原子的氧-氮关系。

那么你可能已经注意到，我们的例子中好像还有多余的键一直在那里，我们没有分析过，这正是我们说在这个例子中我们必须需要一个一级胺的缘由所在，因为我们需要两次一摸一样的曼尼希反应！

图八

上面打问号的部分，同样可由Mannich 反应而来，而只有一级胺才可以连续发生两次曼尼希，依次顺序发生。

图九

这样经过两次曼尼希，我们就从一个简单的三组分反应，得到了图一左侧这一关键中间体。

曼尼希反应在全合成中的应用简单，而不失强大，然而，它并不是适合所有的情形，它最大的致命弱点是 曼尼希是可逆反应。 这意味着产物一边生成，也可能一边降解，而且是完全按照我们所画的电子流的反方向，当温度过高，比如在做反应时反应时间过长，产物的氧原子会重新被环境中的酸催化剂所质子化，然后逆反应就会发生，于是我们得到的产物，得而复失。

逆曼尼希反应电子流图如下，只需把图七翻过来画就可以了，你需要从最下面开始往上看。

图十

逆曼尼希反应并非一无是处，有时候在合成上也可被利用。

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