文章作者：南星 導語：有機化合物的合成是以親核試劑和親電試劑的結合為基礎的，例如，鹵化芐衍生物可以參與經典的親核取代和親電芳香取代反應（圖1A）。解鎖常見砌塊的“非經典”反應為重新設想和簡化合成策略提供瞭機會。“非經典”反應是指在傳統惰性官能鍵上的反應，例如，鹵化芐衍生物中C(sp2)-C(sp3)鍵的插入反應（圖1B）。近日，明尼蘇達大學Nicholas J. Race和科羅拉多州立大學Robert S. Paton課題組合作報道瞭芐溴與重氮衍生物的同系化反應。該反應利用瞭鹵化芐和芳香環的經典反應性，實現瞭將重氮化合物插入到C(sp2)-C(sp3)鍵中。相關研究成果發表在J. Am. Chem. Soc.上（DOI: 10.1021/jacs.1c11503）。

fb381748d5385ddf823cee546a01195f圖1. 重氮化合物“非經典”地插入到芐溴衍生物的C-C鍵中（來源：J. Am. Chem. Soc.）

本文進展：在瞭解采用sp2雜化的親電重氮化合物的離子反應後，作者提出以下問題：富電子的溴化芐A是否可以通過一個穩定的芐基碳正離子中間體與重氮化合物B反應產生烷基重氮離子C（圖1C）。隨後作者提出瞭“非經典”溴化芐同系化反應的反應機制：氮氣的離去會引發芳環附近基團的參與並產生苯鎓離子D；第一步產生的溴離去基團隨後捕捉假定的螺環丙烷，並位於螺環丙烷取代較少的碳上，形成目標產物E。三級溴化物F被認為是通過與重氮C中重氮基團的分子間競爭或多取代位點苯鎓離子D的親核開環而產生副產物。目標產物E包含苯環取代的三級或四級中心——它們在很多藥物分子中存在，並且保留的烷基溴基團可進一步進行衍生化。該策略可通過統一的方法設計性地將三氟甲基、酯基、胺、酮、砜等官能團引入到產物中，這些官能團在藥物化學研究中非常重要（尤其是三氟甲基）。 模板反應：作者選擇對甲氧基溴化芐1和三氟甲基重氮化合物2作為模板底物進行反應條件優化。通過在不同條件下對一系列Lewis酸的考察，在−78 °C條件下，以CH2Cl2為溶劑、SnBr4（50 mol%）為Lewis酸時，可以以75%的分離產率得到溴化合物3a（圖2A）。 適用范圍：在優化條件下，作者對重氮化合物和溴化芐的底物范圍進行瞭探索。研究發現，含有乙酯（3b）、芐酯（3c）、氧化還原活性酯（3d）和腈（3e）等吸電子基的烷基取代重氮衍生物在該反應中均有效（圖2A）。以單取代的重氮衍生物為底物也可獲得叔芐基中心，再次證明瞭吸電子取代基在該反應中的應用范圍（圖2B）。乙酯（3f）、芐酯（3g）、叔丁酯（3h）、酰胺（3i）、酮（3j）、三氟甲基（3k）和砜（3l）都能很好地反應得到叔芐基中心。 三氟甲基取代的重氮化合物2與一系列富電子的芐基溴化物的反應情況如圖2C所示。在所有的反應中，苯鎓離子的區域選擇性較高（>20:1）。烷氧基取代基，如烯丙基（3m）、丙炔基（3n）、芐基（3o）和烷基酯（3p）取代的底物均能發生反應並得到理想的產物。含有鄰苯二甲醚（3q）和3-溴-4-甲氧基（3r）結構的雙取代芳烴也可以發生相似的反應。苯並二氫呋喃衍生物（3s）反應良好，並且芳基醚衍生物（3t）也可發生該反應。來源於3-溴甲基吲哚衍生物的罕見的“吲哚基”苯鎓離子與4-甲基氨基取代的氯化芐反應也以中等產率生成瞭氯化物3u。

a7dfd9e02d454f9dcd3b92b89c728c15圖2. 反應范圍和產物衍生化（來源：J. Am. Chem. Soc.）

官能團耐受范圍：作者研究瞭重氮衍生物上烷基取代基對反應官能團的耐受性（圖2D）。該反應耐受許多不同的官能團，包括腈（3w）、酯（3x, 3y）、鄰苯二甲酰亞胺保護的胺（3z）、砜（3aa）和溴化物（3ab）等。值得註意的是，使用叔亮氨酸衍生的重氮化合物時可得到含相鄰季碳中心的3af。該反應較低的產率（22%）是由苯鎓離子形成階段的競爭性的甲基轉移造成的。藥物分子中常見的飽和的雜環，如四氫吡喃和哌啶，可以以相應的重氮化合物作為起始材料，並以良好的產率獲得所需的產物（3ag, 3ah）。 該反應的特征是保留的烷基溴可參與進一步的反應中得到有用的化合物。例如，溴被疊氮取代時可以68%的產率得到β2,2-氨基酸衍生物4（圖2E）。當用1,2,4-三氮唑取代時可以55%的產率得到化合物5，1,2,4-三氮唑是藥物化學中一種特殊的骨架，同時也是許多農用化合物的核心成分（如腈苯唑，圖1D）。而當氰化物作為親核試劑時可以92%的產率獲得腈6。

346d8e9dfbee8c4f15715b09874e24fa圖3. （A）計算得到的−78 °C, 1 M標準狀態下的吉佈斯能自由能；（B）重氮加成到溴化芐衍生物上的相對能（來源：J. Am. Chem. Soc.）

量子化學計算結果——反應的限速步驟：以SnBr4為催化劑，作者利用量子計算化學解析瞭4-甲氧基溴代芐和2-重氮丁酸芐酯的多步反應機制（圖3A）。結果顯示：初始親核取代更傾向於以SN1形式形成Int-II，其中TS-II的能壘為18.5 kcal mol−1（而非催化的SN2路徑的能壘為29.7 kcal mol−1）。這是反應的限速步驟，在此步驟中，富電子的芐溴衍生物的勢壘較低（圖3B中TS-II）。在TS-I時，溴與Lewis酸結合形成的SnBr5-是離去基團。經過TS-II後，氮氣的離去和苯鎓離子的形成是通過分步的C-N鍵斷裂（TS-III）和C-C鍵形成（TS-IV）實現的，並且該過程釋放出大量能量（Grel = −32.3 kcal mol−1）。

量子化學計算結果——反應的區域選擇性：為瞭進一步研究苯鎓離子中間體的結構與實驗觀察到的區域選擇性之間的關系，作者進行瞭統計分析。作者選擇瞭25個苯鎓離子中間體的結構、電子和化學鍵合參數作為關鍵因素（圖4A），試圖利用單一的因素將高區域選擇性和非選擇性的底物分開。作者發現天然化學鍵CA−CC σ*軌道的能量表現最好，從而確定“閾值”能量為0.183 au， （圖4B），在該閾值之下所有底物均具有高區域選擇性（大於13:1），而高於閾值時選擇性較低。這種不可逆的鍵斷裂導致瞭主要區域異構體（即同系化產物）的形成。為瞭驗證這一模型，作者又根據理論設計瞭7種帶有不同取代基的其他底物，這些底物的預測選擇性與實驗結果一致，選擇性從高（7−9）到低（10−13）（圖4C）。 總結：作者報道瞭芐溴與重氮衍生物的同系化反應。這個反應利用瞭鹵化芐（作為親電試劑）和芳香環（作為親核試劑）的經典反應性，實現瞭將重氮化合物插入到C(sp2)-C(sp3)鍵中。計算化學結果揭示瞭初始C-C鍵形成是由SN1機制的限速步驟控制的，然後是陽離子中間體的串聯反應，最終形成苯鎓離子。作者還對苯鎓離子開環步驟的區域選擇性進行瞭深入的研究，並預測瞭新底物的反應結果。總的來說，這項工作從容易獲得的起始材料出發，為無環、苯基四元中心的構建提供瞭一種模塊化的方法，並且該方法可能在藥物發現中得到應用。 論文信息：Homologation of Electron-Rich Benzyl Bromide Derivatives via Diazo C−C Bond InsertionAtanu Modak, Juan V. Alegre-Requena, Louis de Lescure, Kathryn J. Rynders, Robert S. Paton,* and Nicholas J. Race*J. Am. Chem. Soc. DOI: 10.1021/jacs.1c11503