現代麻醉學開始於1846年，在麻醉藥物的臨床應用中，當不同病人使用同一劑量的麻醉藥物時，意識消失的時間、蘇醒時間、麻醉深度、不良反應的發生率存在較大的個體差異。多年的研究發現，遺傳因素是造成個體間藥代動力學、藥效學反應差異的重要原因。麻醉藥物基因組學研究能夠為麻醉藥物的個體化用藥和預防不良反應提供重要依據，提高手術麻醉的安全性。1960年，一位21歲的澳大利亞男青年擬行骨折手術時，發現其傢族中10個親屬死於麻醉或麻醉後，使惡性高熱這種現象首次引起全業界關註。

Denborough M A, Forster J F, Lovell R R, et al. Anaesthetic deaths in a family.[J]. British Journal of Anaesthesia, 1962, 34(6):395-396.

01 定義

惡性高熱（Malignant Hyperthermia，MH）是所知的唯一可由常規麻醉用藥引起圍手術期死亡的遺傳性疾病，屬於一種亞臨床、潛在致死性骨骼肌高代謝反應疾病。患者平時無異常表現，在全麻過程中接觸揮發性吸入麻醉藥（如氟烷、安氟醚、異氟醚等）和去極化神經肌肉阻滯藥（琥珀酰膽堿）後出現骨骼肌強直性收縮，產生大量能量，導致體溫持續快速增高。在沒有特異性治療藥物的情況下，一般的臨床降溫措施難以控制體溫的增高，最終可導致患者死亡。據文獻報道，高強度訓練等非藥物因素也可誘發MH。

02 流行病學

MH的流行病學資料有限，主要原因包括：難以實施大規模的MH診斷試驗；MH易感者接觸誘發因素有時並無典型的臨床表現；單純依靠臨床表現診斷MH仍有爭議；流行病學統計時未能納人所有MH病例等。據統計，MH的發病率在西方成人接受麻醉人群中為1/5000-1/(50000-100000)。由於很多人從未接觸麻醉藥物，因此MH疑似患者的數量可能相對更高。隨著近年來全麻手術的日益增多，MH的發病數量呈上升趨勢。在我國，根據1970-2018年間的文獻報道，MH整體發生案例呈逐年增加趨勢，男性患者明顯多於女性，男女比例約為4:1。在歐美地區，MH的初期病死率曾高達90%。

b9eb5414ead726d3625971f67570d3d8唐瞻貴，步榮發，郭偉等，口腔醫療中惡性高熱臨床診治中國專傢共識（2020版）

03 發病機制與病因

發病機制

MH是骨骼肌細胞的鈣離子調節障礙導致的細胞內鈣離子水平異常升高，引起骨骼肌強直收縮、產熱增加等高代謝表現，進而發展為多器官功能障礙甚至衰竭。MH易感者的骨骼肌神經肌肉接頭功能正常，未發作時肌漿中鈣離子濃度也正常。但因其骨骼肌細胞內肌漿網膜上的存在異常，在觸發因素的作用下，發生鈣離子釋放異常增加而不能有效再攝取，導致肌漿內鈣離子濃度持續增高，骨骼肌細胞發生強直收縮，其結果為：（1）產熱增加導致核心體溫急劇增加，並導致呼吸性酸中毒；（2）高代謝狀態增加機體氧耗，導致缺氧和代謝性酸中毒；（3）骨骼肌缺血缺氧損傷，發生橫紋肌溶解，導致細胞內鉀離子和肌紅蛋白等釋放，高血鉀可誘發心律失常,肌紅蛋白堵塞腎小管可導致腎功能損害；（4）骨骼肌細胞壞死可誘發機體嚴重炎癥反應，激活凝血系統，導致多器官功能衰竭。

遺傳學研究

MH 是常染色體顯性遺傳病。1990年，與惡性高熱相關的RYR1基因被發現。隨後大量研究者針對RYR1基因開展瞭相關研究。研究表明MH與蘭尼定受體( RYR1)和CACNA1S基因突變有關，也有研究指出MH 與STAC3基因突變有關。目前，大部分研究主要集中在RYR1基因上，隻有少數研究報道 MH 存在 CACNA1S和STAC3基因突變。MH 的病理生理機制主要是異常的骨骼肌興奮-收縮耦聯 (EC)反應導致Ca2+轉運失調。而EC由兩個部分組成,第一部分是L型Ca2+通道二氫吡啶受體，二氫吡啶受體包含有由 CACNA1S基因編碼的Ca2+通道及電壓傳感 α1亞單位。第二部分是RYR1基因編碼的肌漿網膜上的蘭尼定受體。此外，有研究證實STAC3基因與 L-型鈣通道密切相關且與RYR1基因共同影響著EC反應。

04 臨床表現

MH可分為以下4種類型，其中爆發型MH具有典型的臨床表現，是臨床通常所指的MH。盡管其他類型MH臨床表現不典型，但也可因誘發藥物的作用時間延長而轉變為爆發型MH，應引起足夠重視。（1）爆發型多以高碳酸血癥為首發癥狀，特點是在通氣量正常或者高於正常的情況下呼氣末C02分壓仍然持續升高，核心體溫急劇升高（可能是早期，也可能是晚期體征，最高可達40丈以上），可同時合並呼吸性和代謝性酸中毒、高鉀血癥、心動過速、肌肉僵硬。如治療措施不及時，多數患者在數小時內死於嚴重酸中毒、高鉀血癥、頑固性心律失常和循環衰竭。在發病24-36h內，上述癥狀可能再次發作。（2）咬肌痙攣型使用琥珀酰膽堿後患者出現咬肌僵硬，可能是MH的早期癥狀。肌酸激酶（CK)可發生變化。3）延遲發作型不常見。可能在全身麻醉結束後才出現，通常在術後1h之內開始。4）單純橫紋肌溶解型一般術後24h內出現，橫紋肌溶解的嚴重程度不能由合並疾病和手術因素來解釋。

05 診斷方法

1. 臨床診斷由於難度小，目前國內大多根據臨床表現以及血液生化指標作為指導診斷MH。Larach等在1994年制定的 MH 臨床表現評分表對於指導 MH 診斷具有指導意義，評分越高，其發生 MH 的可能性越大。臨床診斷臨床評分量表（CGS）將臨床表現分為七大類，分別計分，每一大類僅計1個最高分。CGS為“幾乎肯定”就可以臨床診斷MH，“較大可能”和“很可能”考慮為MH疑似，對臨床診斷MH和MH疑似患者建議應進一步行基因檢測。

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2. 體外咖啡因-氟烷攣縮實驗

目前咖啡因-氟烷收縮試驗仍為MH的國際病理學診斷金標準。主要適用於高度懷疑為MH的患者及其直系親屬。該試驗具體操作程序：取患者股四頭肌或其他長肌近肌腱部位的肌纖維2~3cm，固定於37℃恒溫Krebs液內並持續通人含5%C02的氧氣，連接張力傳感器和電刺激儀，給予一定電刺激，測定不同濃度氟烷和（或）咖啡因作用下肌肉張力的改變。歐洲MH診斷標準要求氟烷及咖啡因試驗均為陽性才診斷為MH易感者，均為陰性時診斷為非MH易感者；如果僅咖啡因試驗陽性則診斷為咖啡因型可疑MH；如果僅氟烷試驗陽性則診斷為氟烷型可疑MH。北美MH診斷標準則強調氟烷及咖啡因試驗中任一試驗陽性就診斷為MH易感者，均陰性才診斷為非MH易感者。但咖啡因-氟烷收縮試驗具有一定的局限性，試驗需要新鮮骨骼肌進行測試，當MH發生時立即實施本試驗相對閑難，創傷也較大，活檢後必須盡快完成實驗。目前在我國僅個別實驗室可進行，費用昂貴，無法大規模開展。因此，該試驗多用於易感者的篩查和確診。

3. 基因檢測

目前已被國際公認與MH有關的基因是RYR1、CACNA1S基因；有部分研究表明MH與STAC3基因突變有關。分子基因篩查主要用於傢族性 MH 相關基因突變史及親屬有過 MH 史的患者，通過采集患者的標本，進行基因篩查。如攜帶與患者相同的突變即可診斷為MH易感者；如未發現與患者相同的突變也不能排除MH易感者的診斷，尚需要IVCT實驗明確診斷。基因技術的進步促使用於診斷MH可疑人群的流程也發生瞭改變。

周獎, 唐瞻貴. 口腔診療中惡性高熱的研究進展[J]. 口腔醫學研究, 2020, 36(4):4

4. 改良式微創體內代謝實驗

06 預防

對於MH易感者，關鍵是預防為主，避免MH發作：1. 麻醉前仔細詢問；2. 評估患者對MH的易感性；3. 避免使用誘發MH的麻醉；4. 備用和（或）快速采購註射用丹曲林鈉；5. 全身麻醉常規監測呼氣末C02分壓、體溫、ECG、BP和SpO2；6. 應具備快速進行血氣、電解質、肌紅蛋白、心肌酶譜等檢測儀器的綜合服務能力；7. 麻醉面罩和呼吸回路；8. 成立以麻醉科為核心的多學科搶救小組；9. 如果觀察到任何MH反應的顯著征象，在MH征象最終消失後的12~24h應密切觀察患者病情變化；10. 建議MH患者及傢屬進行實驗室篩查及基因檢測；11. 隨訪應特別提醒MH患者及其有血緣關系的所有親屬，如今後接受麻醉，須主動告知麻醉科醫師MH傢族史。

07 治療

MH的搶救處理目前，國際公認的MH特效治療藥物為丹曲林鈉。由於多種原因，該藥物在大多數醫院尚未配備。然而，若發現患者出現MH，首先仍應積極獲取該藥物。 MH高熱期緩解後的處理MH患者高熱期癥狀緩解後，應在重癥監護病房觀察至少24h，以預防復發。治療過程中應持續監測生命體征和各項血液生化指標。

15879e360e7714d7058bbd8a2c6e9ba6唐瞻貴，步榮發，郭偉等，口腔醫療中惡性高熱臨床診治中國專傢共識（2020版）

麻醉引發惡性高熱相關的RYR1和CACNA1S基因多重SNP檢測試劑

*本試劑僅用於科研，不用於臨床診斷。

預期用途：本產品用於體外定性檢測與惡性高熱易感性相關的兩個基因（RYR1、CACNA1S）上的50個單核苷酸多態性（SNP）位點。

樣本類型：唾液卡、血液采集卡、已提取的DNA

檢測靶點：

適用平臺：全自動毛細管電泳儀CE2400、Sanger測序儀T400/T480、3500Dx系列基因分析儀

項目優勢：

①檢測靶點：多位點同步檢測， 覆蓋EMHG最新發佈的50個引起惡性高熱的常見易感位點。②樣本類型：可以為直擴樣本（唾液卡或血液采集卡）或已提取的DNA（全血）。其中直擴樣本采集後無需提取，可直接加入擴增體系參與反應，且可以在室溫長時間保存。③雙重質控：試劑帶有pcDNA 內參，用於對 PCR 過程進行監控，以及人基因組 DNA 內參，用於對 DNA 樣本質量進行監控。④結果判讀簡單：PCR毛細電泳片段分析技術可呈現清晰直觀的電泳圖譜，分析軟件可直接識別特異的SNP位點，無需人工判讀。文獻引用

[1] 唐瞻貴，步榮發，郭偉等，口腔醫療中惡性高熱臨床診治中國專傢共識（2020版）[2] 鄭卓玲, 黃民, 李嘉麗. 麻醉藥物及其輔助藥物基因組學的研究進展. 中國藥理學通報, 2018, 34(8): 1049-1052.