牙齿，人体最坚硬的器官，是因为牙齿表面有一层坚固的牙釉质。

牙釉质在人撕咬、咀嚼食物时起著决定性作用，可以抵御酸甜等一系列刺激因素，是保护牙齿内部（牙本质和牙髓组织）的天然“盾牌”，也是钙化程度最高（无机物高达96%）的“没感觉的活组织”。

奈何不正确的刷牙方式、不良饮食习惯等都容易造成牙釉质的磨损，使牙齿出现裂缝和龋齿。超过90%的成年人的牙釉质部分受损，影响咀嚼，牙齿功能逐渐丧失。由于牙釉质无法再生，需要补牙或完全拔除。

令人兴奋的是，一项最新研究仿佛宣告了牙釉质损伤后的“可逆”“可修复”！来自西雅图华盛顿大学（UW）的科研团队通过对牙母细胞的诱导分化，培养出可以分泌牙釉质蛋白的牙齿类器官。该研究为深入了解人类牙齿的发育过程，寻找治疗与牙釉质相关疾病开辟了新方法。

干细胞衍生牙齿类器官的出现，预示著“活填充物”和“再生牙科”时代即将到来，有望开启人类牙科疗法的新篇章，造福饱受牙损伤折磨的人类。

△ 华盛顿大学医学院的研究团队通过对干细胞进行诱导分化，利用单细胞测序技术深入了解其人类牙釉质产生的根源。运用干细胞衍生牙齿类器官，分泌出牙釉质的关键蛋白质。

干细胞衍生牙齿类器官

可分泌牙釉质关键蛋白

杂食动物和草食动物都有一层钙化的牙釉质外层来保护牙齿结构，使牙齿免受咀嚼时产生的机械应力的影响，并帮助抵御蛀牙。一些动物可以通过活跃的牙齿上皮干细胞产生新的釉质母细胞（AMs），从而再生这层牙釉质。

然而，成年人没有活跃的牙釉质分泌釉质母细胞，也没有再生釉母细胞的干细胞。当牙齿完全形成时，形成牙釉质的特殊细胞就会死亡，因此，人体无法修复或者再生受损的牙釉质，进而影响咀嚼功能，造成牙齿敏感，龋齿等一系列口腔问题，甚至导致牙齿功能衰竭，最终脱落。

华盛顿大学医学院干细胞与再生医学研究所Hannele Ruohola-Baker实验室的研究团队发表论文表示，利用单细胞测序（sci-RNA-seq）与时空组学技术，构建了未分化干细胞发育成完全分化的成釉细胞时的基因活动轨迹。

△ 该研究工作图形摘要

该项目负责Hannele Ruohola-Baker教授说，“计算机程序预测了构建成釉细胞所需的路线图和蓝图”。在经历反复的试验后，随着轨迹绘制的逐渐清晰，研究人员能够成功诱导未分化的人类干细胞成为釉质母细胞。

在研究过程中，科学家们还首次发现了另一种细胞类型，称为亚颌骨母细胞（subodontoblast），他们认为这种细胞是牙骨质母细胞的祖细胞，而牙骨质母细胞是牙齿形成的关键细胞类型。

接下来，研究人员开发了一种成熟的共培养模型来诱导分泌釉质母细胞（AMs）。他们将发现的细胞类型被诱导成一个小型、三维、多细胞的“微型牙齿”类器官，其细胞结构类似于发育中的人类牙齿结构。并且分泌出三种关键的牙釉质蛋白——釉母细胞蛋白、釉原蛋白和釉质蛋白。这些蛋白质会形成一个基质，随后矿化成类似釉质的组织。

△ 在这张正在发育的门牙的实验室图像中，颜色识别出在每个发育阶段表达的基因。

牙齿是开发其他干细胞疗法的理想模型。通过牙齿这个较小器官的再生，人们可以逐步地、安全地再生其他重要器官。该研究的合作者、华盛顿大学医学院牙科学院修复牙科Hai Zhang教授表示，"这是我们实现长期目标的关键第一步，即开发基于干细胞的治疗方法，修复受损的牙齿和再生失去的牙齿。"

总之，这些新发现有助于深入了解牙齿组织分化，并为牙釉质相关疾病建模和再生方法提供创新见解。Ruohola-Baker教授预测，人类或将开启“活填充物”新时代和“再生牙科”新篇章，这对饱受牙痛折磨的现代人来说，无疑是一个值得期待的好消息。

△ Hannele Ruohola-Baker华盛顿大学医学院干细胞和再生医学医学研究所的副主任，生物化学教授

“以牙生牙”

牙源性干细胞应用前景广阔

2003 年，MIURA等人发现七八岁孩子脱落的乳牙中竟然藏着干细胞，很快科学家发现，脱落的乳牙干细胞具有强大的自我更新和多向分化潜能，目前已发现其可向神经样细胞、脂肪细胞、肝肾细胞、成骨细胞等分化。

目前应用于牙髓牙本质再生的牙源性干细胞（dental stem cells，DSCs）主要包括牙髓干细胞（dental pulp stem cells，DPSCs）、根尖牙乳头干细胞（apical papilla stem cells，SCAP）和脱落乳牙干细胞（stem cells from exfoliated deciduous teeth，SHED）。

牙源性干细胞具有间充质干细胞的多向分化能力，在特定的微环境下，能向特定组织分化；来源丰富，阻生智齿、正畸拔除的前磨牙、脱落乳牙等医疗丢弃组织均为其重要来源，具有无医源性创伤，易于存储的优势。国内外对于用牙源性干细胞的研究已成果颇丰。

案例1，药物激活内源性牙髓干细胞

2017年，伦敦国王学院的Molly Stevens研究团队在《Scientific Reports》杂志上发表论文称，他们意外发现一种用于治疗阿尔兹海默症的药物Tideglusib（GSK-3 抑制剂）, 这种药物可刺激牙髓中干细胞的再生，使其长成牙本质母细胞，促进牙本质的生成，进而促成受损牙齿的自然修复。

研究小组负责人称：“我们的研究既简单又实用，通过这种分子不仅可以保护牙肉，还可以生成牙质，使牙洞自然得到修复。”

研究团队将在Tideglusib浸泡过的生物降解的海绵胶原塞入到牙齿腔中。这些海绵可以在6周之内刺激牙本质生长，从而修复损伤。而海绵的胶原蛋白结构则会融化掉，只留下完整的牙齿。目前，该方法在小鼠实验中已取得显著成效，未来或许会取代传统补牙疗法。

案例2，低功率激光疗法促进牙齿再生

经历过补牙的人，想必对电鉆声都有噩梦般的印象。

2014年，由哈佛大学Whys研究所David Mooney教授领导的研究团队，首次证明了使用低功率激光疗法可以激活体内干细胞再生组织的能力。

该团队使用低功率激光触发人类牙科干细胞形成牙本质，这是一种类似于骨骼的硬组织，构成了牙齿的大部分。

△ 这些牙齿模型显示了人类牙齿与鼠牙的相对大小比较，以了解在如此小规模上进行牙科所涉及的技术挑战。注意：小“鼠牙”不是真正的鼠牙，而是调整大小的人牙。

“我们的治疗方式不会给身体带来任何新的东西，激光通常用于医学和牙科，因此临床转化的障碍很低，”哈佛大学工程与应用科学学院（SEAS）的Robert P. Pinkas家族生物工程教授穆尼表示，“如果我们能够再生牙齿而不是更换牙齿，那将是该领域的重大进步。”

该研究为更广泛的修复牙科和牙齿再生的一系列临床应用奠定了基础，有望为牙病患者带去福音，更为再生医学领域描绘了光明前景。

除此之外，我国国内目前就牙源性干细胞在临床方向的转化和应用，也取得了相应的成果。

2017年10月，北京市食品药品监督局受理了一种叫“牙髓间充质干细胞”的新药用于临床研究实验，这也是我国新的干细胞管理条例颁布以来，第一个受理的干细胞药物。

△ 中国科学院院士王松灵及其团队，经过20多年的努力，利用牙源性干细胞成功研制出干细胞药物

有患者牙槽骨竟然长出来2毫米，牙龈出血消失，原本还要接着拔掉的牙齿也保住了。这种药物的来源正是牙源性干细胞，真正实现了“以牙生牙”的再生牙齿梦想。

无独有偶，2019年8月，我国研究团队在著名杂志《Science Translational Medicine》发表了的一项临床试验成果。他们从患儿健康的乳牙中提取组织，经培养扩增，植入受伤的牙齿中。

△ 2019年8月22日，金岩和施松涛研究团队在著名杂志Science Translational Medicine 发表了的一项临床试验成果。

研究者建立了两个2年半、甚至2年的随访数据库，对40位门牙永久损伤但仍有乳牙的儿童进行了病情追踪，其中30人接受了牙髓干细胞治疗，10人接受了根尖诱导成形术治疗。

结果证明，这是一种值得信赖的治疗方法。患者重新感受到了冷热刺激，说明神经功能在恢复。经过多普勒超声检测发现，患牙血运也得到重建。

据公开资料显示，自科学家发现牙源性干细胞以来，经过10余年研究发现，牙源性干细胞不仅来源广泛，容易获得；而且具备间充质干细胞的诸多特点（分化潜能大，自我更新能力强，传代后能高表达干细胞特性等），也不存在伦理、法律上的争议，因此，牙源性干细胞在牙齿修复和再生牙齿等治疗领域前景广阔。

随着干细胞技术日益成熟，以及干细胞衍生类器官技术的不断精进，人类在再生医学领域有望取得更多成就，实现再生梦想。

干细胞不仅在牙科表现突出，在免疫系统疾病，内分泌系统疾病（糖尿病等），神经退行性疾病等方面亦有众多成果，甚至对骨损伤、皮肤伤口愈合及再生也有很好的效果。21世纪，干细胞及其衍生的类器官技术，将颠覆以往人们的医疗行为，为攻克疾病治疗提供治疗新见解，或将开启再生医学的新世纪。