聽力障礙是殘障性的疾病，也是胎兒出生缺陷裡較多見的疾病。世界范圍內新生兒耳聾發病率為2‰-3‰，先天性耳聾中遺傳因素致聾占比50%以上。我國新生兒耳聾發病率為1‰-3.47‰，遺傳因素致聾占比達50%-60%。

聽力障礙會影響新生兒語言相關系統發育，進而影響患兒的認知能力、學習能力和社交能力，加重患兒傢庭以及社會負擔。因此，新生兒遺傳性耳聾基因篩查至關重要，能有效減少因遺傳因素導致患兒遲發性的耳聾漏診率。同時，遺傳性耳聾不僅影響患者自身，而且還可能遺傳給後代。

一、定義

遺傳性耳聾是指由遺傳變異致聾，或因攜帶遺傳變異而對某種環境因素易感、在暴露於該環境因素後而發生的耳聾。遺傳性聾包括非綜合征型聾（nonsyndromic hearing loss，NSHL）和伴眼、骨、腎等其他系統癥狀的綜合征型聾（syndromic hearing loss，SHL），NSHL約占遺傳性聾的70%。

NSHL耳聾是以雙側對稱性高頻聽力下降為主，而不伴有其他癥狀的感音神經性耳聾。SHL既伴有感音神經性耳聾癥狀還有其他的表現。

二、遺傳模式及核基因

按照遺傳方式的不同，可將遺傳性聾分為常染色體隱性遺傳、常染色體顯性遺傳、性染色體連鎖遺傳和線粒體DNA遺傳，其中常染色體隱性遺傳方式約占77%，常染色體顯性遺傳方式約占22%，X連鎖和線粒體遺傳占1%-2%。

在我國人群中耳聾基因變異攜帶率約為6.3%，其中約70%的變異來自於GJB2、SLC26A4、線粒體DNA12SrRNA及GJB3等4個熱點基因。GJB2和GJB3都是導致先天性耳聾的遺傳基因，而SLC26A4和線粒體12S rRNA基因檢測主要針對後天遲發性耳聾。

耳聾具有遺傳異質性和臨床表型多樣性，不同地區、不同人群中耳聾基因的突變頻率、突變方式和熱點突變存在差異。

（1）GJB2：先天性感音神經性耳聾

GJB2基因屬於常染色體隱性遺傳，在遺傳性的耳聾基因裡較多見，正常人群中攜帶率為2%-3%。GJB2的基因其突變的主要類型為299delAT、176del16、35delG、235delC、176del16。GJB2基因編碼縫隙連接蛋白Cx26，基因突變產生的無功能蛋白質影響瞭縫隙連接蛋白的結構，導致鉀離子通道關閉，使其流入血液循環受到影響，易引起神經性耳聾。

耳聾患者通常表現為先天性耳聾、非進行耳聾，呈嚴格的雙側對稱性，主要的臨床癥狀為雙耳先天性重度、極重度感音神經耳聾。若夫妻兩人皆攜帶 GJB2 基因的單雜合突變，生育後代為聽障患兒概率是 25%。

（2）SLC26A4：大前庭導水管綜合征

SLC26A4為遺傳性耳聾的第二個常見耳聾致病基因，正常人群中攜帶率為2%。臨床聽力表現以重度或極重度感音神經性聾為主，患者常伴有前庭水管擴張等臨床表現。

SLC26A4基因與常染色體隱性遺傳的大前庭水管綜合征和 Pendred 綜合征有關，其基因突變具有遺傳異質性的特點，在不同地區、不同種族中SLC26A4 基因的突變頻率和熱點突變具有差異，導致外顯子剪切位點異常或關鍵氨基酸發生置換等，影響pendrin蛋白的合成和功能，從而影響蛋白質的轉運，使其不能達到細胞膜形成陰離子通道，從而使陰離子轉運受影響，細胞內外環境失衡而導致耳聾。若夫妻皆是攜帶者，則後代患有該病危險率高達25%。

SLC26A4基因突變患者在出生時可不表現為聽力損失，而在頭部震蕩外傷或感冒後出現聽力損失，及時發現病因，生活中加強防護對避免或延緩患兒聽力損失十分重要。

c762ab1c3012eec194a2f1ff827e8ecf圖1. 常染色體隱性遺傳圖示

（3）12S rRNA：藥物敏感性耳聾

在人類細胞中，線粒體是除染色體外唯一的遺傳因子，且線粒體DNA（mtDNA）具有母系遺傳、異質性、高突變率、閾值效應等特點。

研究表明，線粒體12SrRNA基因裡1494C>T以及1555A>G和藥物性的耳聾相關，其突變能改變人體線粒體12S rRNA空間的結構，形成新的與氨基糖甙類抗生素結合位點從而導致對此類藥物敏感，患者在使用氨基糖苷類抗生素（AmAn）如鏈黴素等後可誘發耳聾。藥物致聾一旦發生，往往是不可逆的。這種易感性通常是母系遺傳的，可通過母親傳給後代，後代中女性可將突變基因繼續傳給下一代。

註：母系遺傳指核外染色體所控制的遺傳現象， mtDNA隻通過卵細胞將其中的遺傳信息傳 給下一代，使得子代中線粒體DNA序列和母親一致。

圖2. 線粒體遺傳圖示

（4）GJB3：後天高頻感音神經性耳聾

研究顯示，GJB3基因可編碼Cx31蛋白，並與Cx26蛋白、Cx30蛋白協同，維持耳蝸電解質內穩態。GJB3基因變異與後天高頻感音神經性耳聾相關，呈常染色體顯性及常染色體隱性遺傳，538C>T和547G＞A位點突變被認為和高頻的聽力減弱相關，常為遲發性聽力損害。新生兒出生後聽力正常，當發育、到青壯年期間，聽力逐漸下降，直至發生中毒耳聾。

三、政策指南

《孕期耳聾基因篩查專傢共識》（2022年）提出：

耳聾基因篩查位點應選擇致病性明確的，並且獲得國傢藥品監督管理局（NMPA）耳聾基因篩查試劑盒中包含的變異位點，優先選擇基於大規模人群篩查明確的耳聾基因的高發致病變異基因位點和種類，建議至少篩選孕婦基因組DNA中4個基因（即GJB2，SLC26A4，GJB3及線粒體MT-RNR1/12S rRNA）的20個變異位點進行檢測。此外，基因篩查應采用快速、準確、高通量、低成本及符合國傢標準和規范的檢測技術。

四、基因檢測方法

隨著基因診斷技術的發展，耳聾基因檢測技術在臨床上得到廣泛應用。作為優生優育的項目之一，孕期耳聾篩查已成為必查項目之一。目前在臨床上已使用的遺傳學檢測技術包括基因芯片技術、Sanger測序、NGS測序、多重連接探針擴增技術（MLPA）、多重熒光PCR、飛行時間質譜技術等。

1. Sanger測序

利用雙脫氧鏈終止原理對DNA片段進行序列測定，是基因檢測的金標準，具有讀長較長、準確性高的優點。對多數遺傳性耳聾來說，是適宜而精確的基因檢測方法。目前還可用於對通過其他方法完成基因突變檢測的耳聾個體和傢系成員的序列復核。

2. 多重連接探針擴增技術（MLPA）

研究顯示，遺傳性耳聾的發生除瞭單核苷酸變異，還可能存在基因組的重排變異，如CNV。目前檢測CNV最常見的方法是MLPA。MLPA利用探針和DNA靶序列進行雜交連接，然後用熒光毛細管電泳分離PCR擴增產物，最後對DNA序列進行定性和半定量分析。通過常見耳聾基因變異檢測方法仍不能明確分子病因的遺傳性耳聾，可以嘗試用高效而特異的MLPA技術進行CNV鑒別診斷。

3. 多重熒光PCR（QF-PCR）

選取耳聾基因突變最高位點，對提取的樣本進行多重熒光擴增，擴增後通過毛細管電泳，最後通過數據分析得到檢測結果。

五、基因檢測適用人群

· 產前篩查耳聾基因，有效評估生育聾兒風險· 新生兒篩查耳聾基因，耳聾早發現早診斷早幹預· 傢族史人群篩查耳聾基因，明確致聾病因及生育指導

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【10】遺傳性耳聾基因篩查報告,你讀懂瞭嗎？http://mp.weixin.qq.com/s/aBE6lE9dj-zjHUm8YIbvMg