導讀

以目前的報道來看，新冠肺炎患者的病情突然快速加重，可能和細胞因子風暴有關，應予以重視。

來源：醫脈通本文為醫脈通編輯撰寫，未經授權請勿轉載。

1月30日，頂級期刊《柳葉刀》在線發表一項研究，分析瞭1月1日至1月20日在武漢市金銀潭醫院收治的所有新冠肺炎確診病例。在這99例患者中，大多數患者在接受瞭抗病毒、抗生素和吸氧治療後預後良好。但是，有17名患者出現瞭急性呼吸窘迫綜合征（ARDS），其中11人死於多器官功能衰竭。

文中所提到的ARDS是一種臨床常見的危重癥，其特點是發病急、病情重。

這些患者的病情為何會突然加重？原文獻有這樣一段描述：

實驗室檢測結果顯示，多數患者淋巴細胞的絕對值降低，提示新冠病毒可能主要作用於淋巴細胞，尤其是T淋巴細胞，與SARS-CoV一樣。病毒顆粒通過呼吸道黏膜擴散，感染其他細胞，在體內誘發細胞因子風暴（cytokine storm），產生一系列免疫反應，並引起外周血白細胞和淋巴細胞等免疫細胞變化。部分患者ARDS和感染性休克進展迅速，最終導致多器官功能衰竭。因此，及早發現和及時治療危重病例至關重要。

而早在1月24日。《柳葉刀》發表的中國新冠病毒感染病例首批臨床數據報告中，就提到瞭“細胞因子風暴（cytokine storm）”這一名詞。並指出，細胞因子風暴與疾病嚴重程度相關。

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什麼是細胞因子風暴？

“細胞因子風暴”一詞讓人聯想到免疫系統紊亂和炎癥反應失控的生動畫面（圖1）。

9aa849f3c01ac1b855af974c5c706431圖1 細胞因子風暴（Tisoncik J R, at al. 2012）

那麼，究竟什麼是細胞因子風暴呢？通俗的來講，細胞因子風暴是指人體受到某種強烈的刺激（如病毒感染）後，體內迅速產生大量細胞因子的現象，是一種嚴重的炎癥反應綜合征，也有人將這一現象稱為“炎癥風暴”。

細胞因子風暴是如何產生的？

• 什麼是細胞因子？

細胞因子是由多種細胞（如激活的淋巴細胞和巨噬細胞等免疫細胞）產生的多肽類物質，其作用是細胞間的信號傳導和通訊。通過這種信號傳導，細胞因子可完成許多功能，包括控制細胞增殖和分化、調節血管生成、免疫和炎癥反應。根據功能不同，細胞因子可分為白細胞介素（IL）、幹擾素、腫瘤壞死因子（TNF）超傢族、集落刺激因子、趨化因子、生長因子等。

在炎癥反應當中，細胞因子有兩種作用：（1）促炎細胞因子（如TNF和IL-6）可以幫助激活很多種免疫細胞，促進炎癥反應；（2）抗炎細胞因子能夠激活另外的某些細胞，“削弱”炎癥反應。

• 細胞因子風暴的發生機制

當免疫系統對抗病原體時，細胞因子會向免疫細胞發出信號，讓它們前往感染部位。同時，細胞因子還會激活這些細胞，刺激它們產生更多的細胞因子。通常，這一反饋回路是機體自身可以控制的。

然而，在某些情況下，這種炎癥反應變得無法控制，大量的免疫細胞被激活分泌更多的細胞因子，而更多的細胞因子又招募到瞭更大量的免疫細胞，形成瞭一種無法控制的級聯反應。其失控的原因尚不完全清楚，可能是由於免疫系統遇到新的高致病性入侵者時反應過度所致。

圖2 細胞因子風暴的發生（Alexander S V, et al. 2018）

細胞因子風暴會產生什麼影響？

細胞因子在病毒感染中具有重要作用。多數病毒感染所誘導的促炎細胞因子升高，可促進機體細胞對這些入侵病毒的清除。病毒成功清除後，促炎細胞因子在負向免疫調控網絡，如Th2、Treg 等細胞及抗炎細胞因子的作用下，回歸正常，疾病消退。

然而，在某些情況下，病毒感染卻導致機體免疫調控網絡失衡，引起的細胞因子風暴導致疾病惡化，對人體組織和器官造成嚴重損害。

如果細胞因子風暴發生在肺部，此時肺組織中炎癥反應失控，過度免疫反應使大量的免疫細胞在肺中激活、募集。異常升高的細胞因子與過度激活的免疫細胞，造成肺毛細血管內皮細胞以及肺泡上皮細胞彌漫性損傷，大量滲出液聚集使氣道阻塞，臨床表現為急性非心源性肺水腫和頑固性低氧血癥（急性呼吸窘迫綜合征），可能導致死亡。

更嚴重的病例可發展為不受控制的全身性炎癥反應，伴有循環休克、血管滲漏、彌漫性血管內凝血和多器官衰竭。

此前的研究發現，多種病毒感染，如SARS冠狀病毒、2009甲型H1N1流感病毒、禽流感病毒，均可導致細胞因子風暴，其重癥感染患者的血清中促炎細胞因子的水平顯著增高。細胞因子風暴在上述病毒導致的ARDS中具有重要作用。這些病毒感染後機體免疫系統的應答，本意是要將病毒清除，結果卻被病毒誘發產生瞭失控的過激反應，免疫調控網絡失衡、負反饋的缺失和正反饋的不斷自我放大，使得多種細胞因子異常升高，最終導致單或多器官損傷、功能衰竭而致死。

面對細胞因子風暴，有何治療措施？

• 糖皮質激素——一把雙刃劍

臨床上對於細胞因子風暴與ARDS多采用給予抗感染藥物、糖皮質激素、營養支持、人工通氣輔助等非特異性聯合治療措施。

其中，糖皮質激素因具有強大的抗炎作用而常用於臨床。但糖皮質激素副作用大，對於治療此次的新型冠狀病毒肺炎，《柳葉刀》2月7日發表的一篇述評就提出瞭質疑：目前沒有明確證據顯示新冠肺炎患者可以通過糖皮質激素治療獲益，相反，患者更有可能因為接受此類藥物治療而受到傷害。

隨後，中日友好醫院呼吸中心曹彬教授領銜發表瞭一篇通訊，回應瞭質疑。文章寫道，就大劑量糖皮質激素治療新冠肺炎患者確實存在繼發感染、遠期並發癥和排毒時間延長等風險。但是，對於重癥患者，大量炎性因子導致的肺損傷可能會造成疾病快速進展。所以，推薦對於重癥患者嘗試短程、中小劑量激素。

鑒於目前證據的不確定性和臨床需求的緊迫性，中華醫學會呼吸病學分會組織有關專傢編寫瞭《新型冠狀病毒肺炎糖皮質激素使用的建議》。此專傢共識對糖皮質激素用於新冠肺炎的適應證和用量療程提出瞭具體的意見：

（1）適應證（以下4個條件需同時具備）：①成人（年齡≥18歲）；②經過聚合酶鏈式反應（PCR）或血清抗體確診的新型冠狀病毒感染患者；③癥狀（包括發熱、咳嗽或其他相關感染癥狀）發生10d以內，影像學證實為肺炎且快速進展；④靜息未吸氧狀態下，患者血氧飽和度（SPO2）≤93%或呼吸急促（呼吸頻率≥30次/min）或氧合指數≤300mmHg。（2）用法、用量和療程：①體重<80kg：第1天，甲潑尼龍20 mg/次，2次/d；第2天，如體溫<38℃，甲潑尼龍20mg/次，2次/d，維持6d；期間任何一天體溫≥38℃，當天劑量可增加至40mg/次，2次/d。②體重≥80kg：第1天，甲潑尼龍40mg/次，2次/d；第2天，如體溫<38℃，甲潑尼龍40mg/次，2次/d，維持6d；期間任何一天體溫≥38℃，當天劑量可增加至60~80mg/次，2次/d。③可根據病情酌情考慮，建議靜脈點滴為主。若病情允許，可逐漸過渡為口服。

• 血液凈化療法

血漿置換等血液凈化療法可以稀釋患者體內的炎性介質和細胞毒素。此前已有許多將血液濾過、吸附及血漿置換等血液凈化方法應用於多器官功能衰竭綜合征免疫失調產生的大量細胞因子和炎癥介質的清除，並取得瞭一定的成效。

國傢衛生健康委員會發佈的《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案（試行第五版）》明確提出：對有高炎癥反應的危重患者，有條件可以考慮使用體外血液凈化技術。

李蘭娟院士團隊帶來的“李氏人工肝”

據不久前的報道稱，由中國工程院院士李蘭娟領銜的浙江高級別專傢組到達武漢，並帶來瞭“李氏人工肝”和“四抗二平衡”技術。

“李氏人工肝”系統是一種將血漿置換、血漿灌流和血液濾過等多種凈化手段模塊化的集成技術。早在2013年我國華東地區暴發人感染H7N9禽流感疫情期間，“李氏人工肝”系統用於對抗“細胞因子風暴”就取得瞭顯著療效。針對一些體內存在“細胞因子風暴”的重癥H7N9患者首創運用瞭體外膜肺氧合（ECMO）聯合人工肝治療。在治療過程中，人工肝治療顯著降低炎性因子水平，補充白蛋白，調整容量負荷，進而維持H7N9重癥患者的各臟器功能。

而這一次治療新冠病毒，李院士在接受媒體采訪時明確表示：“對呼吸衰竭、肺部炎癥明顯增加、有細胞因子風暴的危重癥病人，應用‘李氏人工肝’治療是有效的。1月28日白天我到病房，發現有幾個危重癥患者病情發展比較快，連夜進行瞭人工肝治療。29日早上，患者的情況就比較平穩瞭。”

結語

以目前的報道來看，新冠肺炎患者的病情突然快速加重，可能和細胞因子風暴有關，應予以重視。

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[12] 對傳染病思想上永遠不能松懈——與李蘭娟院士面對面. 新華網.